Osteosarcoma en Niños: Pronóstico y Tratamiento
El osteosarcoma (OS) es el tumor óseo primario más frecuente en la infancia y la adolescencia, representando el 56% de los tumores óseos y el 5% de los cánceres pediátricos. Su incidencia es de 3 nuevos casos por millón de personas por año, con un pico medio de edad de presentación a los 16 años, predominando en varones frente a mujeres en una proporción de 1,6:1.
¿Qué es el Osteosarcoma?
El osteosarcoma es uno de los tipos de tumores óseos que destruye el tejido óseo normal y lo debilita. Generalmente afecta a huesos largos, como los del brazo o la pierna, aunque con mayor frecuencia se observa cerca de la rodilla o en la parte superior del brazo. Suele aparecer en edades jóvenes (niños y adolescentes), aunque también puede presentarse en adultos, siendo más frecuente en los hombres que en las mujeres.
Este tejido deriva del mesodermo, que es la parte del embrión que va a transformarse durante su desarrollo, en determinados tejidos como los músculos, cartílagos, articulaciones, huesos, tejidos conectivos (por ejemplo, los tendones), vasos sanguíneos y linfáticos y tejidos grasos. El osteosarcoma ocurre generalmente en los huesos largos de las extremidades cerca de las metáfisis (la zona donde se produce el crecimiento). Cada tipo tiene diferentes subtipos. El subtipo más común es el osteosarcoma central convencional.
Histopatogenia y Etiología
El OS se caracteriza por la producción de sustancia osteoide y hueso por una célula mesenquimal maligna de la estroma. La Organización Mundial de la Salud reconoce 3 tipos convencionales: osteoblástico (50%), fibroblástico (25%) y condroblástico (25%), en función del tipo predominante de matriz que produzcan. Se reconocen 4 variantes: la telangiectásica (quístico, vascularizado), multifocal, histiocitoma fibroso maligno y el de célula pequeña, altamente agresivo, y morfológicamente similar al SEw.
Entre los posibles agentes etiológicos, la exposición a radiación ionizante es el único factor exógeno probado, con períodos de inducción entre 10 y 20 años. La administración previa de QT, particularmente agentes alquilantes, se ha relacionado también, y podría potenciar el efecto de la RT. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se reconocen estos antecedentes ni predisposición familiar. Se han descrito asociaciones con enfermedades hereditarias poco frecuentes, como el retinoblastoma hereditario bilateral, los síndromes de Li-Fraumeni, Rothmund-Thomson o de Bloom, o con la exostosis múltiple y la enfermedad de Paget.
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Hay una serie de alteraciones genéticas asociadas con el OS; la más destacada es la del gen RB, en el cromosoma 13 (gen supresor tumoral del retinoblastoma, codificador de una proteína nuclear que inhibe el crecimiento celular). Los pacientes afectados de retinoblastoma presentan un incremento en la incidencia de segundos tumores, especialmente de OS (hasta 500 veces más). Se ha detectado una incidencia elevada de mutaciones homocigotas del gen RB en células de OS. Otra alteración presente es la mutación homocigota del gen p53, relacionada con el control del crecimiento y del ciclo celular.
Se ha descartado el antecedente de un traumatismo como agente etiológico del OS; se trata de un factor que pone de manifiesto la enfermedad, pero que no la genera.
El OS es un tumor típico del hueso en crecimiento. Este hecho se apoya en que el OS es más frecuente en los huesos largos, como fémur y tibia, en las metáfisis, en los momentos de mayor desarrollo (el estirón puberal), en el sexo con mayor crecimiento (varones) y en los individuos más altos; aparece de forma más temprana en las mujeres, como consecuencia de su estirón puberal más temprano.
Diagnóstico del Osteosarcoma
Para detectar el osteosarcoma, debe comenzarse con la sospecha clínica combinado con los estudios radiográficos. El diagnóstico de certeza lo dará la biopsia.
La aproximación inicial al diagnóstico debe hacerse mediante pruebas de imagen. En la radiografía simple aparece como una masa con regiones osteolíticas y escleróticas, de bordes mal definidos, que suele originarse en la cavidad medular y progresa hacia la corteza, atravesando y levantando el periostio (que reacciona formando tejido óseo inmaduro, en forma de triángulo: signo de Codman), y que puede afectar a los tejidos blandos que rodean al hueso, produciendo imágenes difusas, de diferentes densidades. Sin embargo, es necesario realizar pruebas más sensibles, como la resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada (TC) con contraste para determinar la afectación nerviosa, vascular y de tejidos blandos, así como para precisar la extensión del tumor en el propio hueso. La RM es superior a la TC para delimitar la extensión del tumor, la afectación de los paquetes neurovasculares, la articulación y la médula ósea, así como para detectar la existencia de lesiones satélites.
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El diagnóstico de certeza debe apoyarse en la confirmación histopatológica. Se recomienda que la biopsia la realice un cirujano ortopédico con experiencia en tumores óseos, preferiblemente el mismo que realizará la extirpación del tumor y la reconstrucción osteomuscular. Es preferible que se realice con trócar dentro de la zona que después será resecada, cuidando que no se produzcan fracturas patológicas o contaminación tumoral de los tejidos circundantes.
Estudio de Extensión Tumoral
Es preciso realizar una gammagrafía ósea con fosfonatos marcados con tecnecio 99 (99Tc), ya que ésta es la prueba que mejor evalúa el esqueleto para detectar metástasis óseas a distancia y lesiones satélites. Dada la posibilidad de enfermedad diseminada al diagnóstico, y dado que el lugar de metástasis más frecuente son los pulmones, se debe realizar una TC torácica. Las metástasis pulmonares aparecen en localización subpleural, redondeadas, densas y calcificadas. Dada la posibilidad de resultados falsos-positivos, en casos de duda es necesaria la confirmación histológica.
Diagnóstico Diferencial
Principalmente ha de hacerse frente a los tumores de la familia Ewing (TFEw) y con los tumores óseos benignos. El diagnóstico histopatológico bastará para diferenciar estas entidades.
Tratamiento del Osteosarcoma
El tratamiento multimodal (cirugía y quimioterapia), ha conseguido que dos tercios de los pacientes que no presentan metástasis en el diagnóstico superen la enfermedad.
La cirugía continúa siendo la pieza clave del tratamiento, pero a pesar del buen control local de la enfermedad, por sí sola no es capaz de curarlos dada la alta incidencia de micrometástasis en el momento del diagnóstico. La introducción de QT adyuvante con doxorubicina y metotrexato, y posteriormente junto a ifosfamida y cisplatino, consiguió elevar la SLE a los 5 años hasta un 70%, presumiblemente gracias a su capacidad para erradicar las micrometástasis presentes al diagnóstico. El empleo de ciclos con estos agentes como QT neoadyuvante (preoperatoria), aparte de la eliminación de la enfermedad microscópica, consigue un cierto grado de destrucción tumoral, con la consecuente disminución de volumen de la neoplasia, lo que facilita la cirugía extirpadora y reparadora; asimismo, permite evaluar la respuesta histológica como factor pronóstico.
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Varios protocolos incluyen QT de consolidación postoperatoria, aunque su beneficio no está plenamente demostrado.
La RT desempeña un papel secundario, dada la resistencia del OS a la radiación ionizante; si bien, se emplea en localizaciones axiales en las que la cirugía no es posible, o en casos de OS multifocal.
Con la enfermedad metastásica, se han de intentar combinaciones agresivas de QT y cirugía, a pesar de lo cual la SLE oscila entre un 16 y un 53%. Los únicos factores pronósticos independientes, según análisis multivariante, han sido el número y la completa resección quirúrgica de las metástasis.
Así, los esquemas actuales de tratamiento se elaboran de la forma siguiente, independientemente de que se trate de enfermedad localizada o diseminada:
- QT neoadyuvante con ifosfamida, metotrexato a altas dosis, cisplatino y doxorubicina.
- Tratamiento quirúrgico, en el que se debe resecar completamente el tumor en bloque (compartimento óseo y partes blandas circundantes, incluidos los trayectos cutáneos y subcutáneos de las biopsias iniciales), con márgenes de seguridad, procediendo después a la reconstrucción del sistema musculoesquelético mediante injertos óseos (autólogos o alogénicos de cadáver) o prótesis. Son cirugías complejas que requieren que las realice un cirujano ortopeda con experiencia en el tratamiento de tumores óseos pediátricos. En el mismo acto se debe intentar, en caso de que existan, la exéresis quirúrgica de todas las metástasis posibles, pues de ello depende en gran medida la supervivencia en los casos de enfermedad diseminada.
- Se puede administrar QT de intensificación posquirúrgica con los mismos agentes que en la fase inicial si la respuesta histológica ha sido favorable.
Recaídas
Hasta un 40% de los pacientes con enfermedad localizada recaen en los primeros 3 años tras el diagnóstico, generalmente en el pulmón. Alcanzar la remisión completa nuevamente es el factor pronóstico más importante. La supervivencia global (SG) tras la recaída oscila entre el 13 y el 57%. La segunda línea de QT no está bien definida, puesto que el OS presenta poca sensibilidad a agentes distintos de los citados. El tratamiento con megadosis de QT, seguido de rescate con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos (ATPH), no ha ofrecido resultados esperanzadores. En el momento actual, se están ensayando nuevos tratamientos, como topotecán, gemcitabina, interleucina 2, interferón alfa, antagonistas de la hormona de crecimiento y tratamiento génico.
Factores Pronósticos
Los factores pronósticos significativos han sido los siguientes:
- Enfermedad localizada frente a enfermedad metastásica (SLE a los 5 años del 60-70% y el 20-30%, respectivamente).
- Localización del tumor: en extremidades mejor que en esqueleto axial.
- Grado de necrosis tumoral tras la QT preoperatoria.
- Volumen tumoral.
- Presencia de tumor en los márgenes quirúrgicos.
Avances en Investigación y Tratamiento
El Grupo de Investigación en Terapias Avanzadas para Tumores Sólidos Pediátricos del Cima Universidad de Navarra ha progresado en los últimos años con el uso de virus como herramientas terapéuticas contra el cáncer infantil. Ahora, y gracias a la financiación de la Fundación Mari Paz Jiménez Casado, el grupo liderado por las doctoras Marta Alonso y Ana Patiño se propone usar dos virus como tratamiento contra el osteosarcoma: “El Delta‐D24‐RGD, que mata selectivamente la célula tumoral, y el AAV-IL12, que puede activar la respuesta inmune frente al tumor. La Dra. Patiño destaca que “este tipo de terapias avanzadas basadas en virus son una prioridad de nuestro grupo de investigación desde hace años. Consideramos que debemos y podemos intentar abrir nuevas estrategias terapéuticas para estos niños con tumores óseos que se consideran una enfermedad rara por su baja incidencia.
Adicionalmente, investigaciones recientes han identificado la prevalencia de cromotripsis LTA en aproximadamente el 50% de los osteosarcomas de alto grado tanto pediátricos como adultos. La pérdida de heterocigosidad (LOH) se presenta como un nuevo biomarcador pronóstico para el osteosarcoma, que podría ayudar a identificar a los pacientes que probablemente no se beneficien de un tratamiento que puede tener efectos muy desagradables y que los pacientes encuentran difíciles de tolerar.
Estadísticas y Sobrevida
Durante un periodo de estudio, se identificaron 134 pacientes con osteosarcoma. De estos, 74 fueron hombres y 60 mujeres. La edad media al diagnóstico fue de 11.5 años. Un total de 66 pacientes (49%) presentaron enfermedad metastásica pulmonar al diagnóstico, mientras que 21 de los 68 pacientes restantes la desarrollaron en los primeros 12 meses.
La sobrevida global (SG) de este grupo de pacientes con sarcoma osteogénico es de 60%, 20% y 20% a uno, cinco y 10 años, respectivamente. La sobrevida varía según la localización del tumor y la presencia de metástasis al diagnóstico.
Los pacientes con DHL menor de 400 UI/L al diagnóstico mostraron una sobrevida de 60%, 40% y 40% a uno, cinco y 10 años, mientras que aquellos con DHL mayor de 400 UI/L tuvieron una sobrevida de 60%, 10% y 10%, respectivamente (p<0.05).
Concluyendo, el osteosarcoma es una neoplasia compleja que requiere un enfoque multidisciplinario para su diagnóstico y tratamiento. Los avances en la investigación continúan ofreciendo nuevas esperanzas para mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes afectados.
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