Aborto por Anomalías Cromosómicas: Causas y Diagnóstico Genético
Un problema que preocupa mucho a las parejas cuando consiguen embarazo, bien sea de forma natural o mediante una técnica de reproducción asistida, es que el embarazo llegue a término. Aproximadamente el 15% de los embarazos acaban en aborto espontáneo. Además, una vez que ocurre el primero, las posibilidades de sufrir un segundo son todavía mayores, de forma que, si se produjera, podríamos estar ante un caso de aborto recurrente o de repetición (hasta un 1% de las parejas lo sufren). Las pérdidas gestacionales espontáneas afectan al 4% de las mujeres en edad fértil.
Las causas pueden ser de distinta índole: genéticas, inmunológicas, endocrinas, anatómicas, incluso desconocidas. La principal causa de aborto es de origen genético. Las anomalías cromosómicas representan la causa mayoritaria del total de los abortos. Identificar una alteración cromosómica en un único aborto significa que probablemente sea un error ocurrido al azar y no se vaya a repetir en embarazos posteriores.
Otro factor que puede influir es la edad materna avanzada. Con la disminución de la calidad ovocitaria, aumenta la probabilidad de fecundar óvulos que generen embriones con trisomías, es decir, 3 cromosomas en lugar de 2, como por ejemplo el Síndrome de Down, que es una trisomía del par 21.
Causas Genéticas de Abortos Recurrentes
Alrededor de un 50% de los abortos se deben a factores genéticos, pero solo un 3-8% de ellos son considerados abortos recurrentes. La edad materna avanzada es el principal factor de los abortos de repetición por causa genética, ya que la calidad ovocitaria se reduce con el paso del tiempo y se acumulan alteraciones. Como consecuencia de ello, los óvulos no son capaces de reparar estar alteraciones, dando lugar a embriones alterados genéticamente tras la fecundación.
La causa de los abortos de repetición puede ser variada, sin embargo muchas veces resulta dificil asociar una patología concreta como la verdadera causa de pérdida embrionaria. Entre las causas más probables se encuentran aquellos factores que pueden causar trombofília o patologías uterinas, pero también otros factores nutricionales o ambientales.
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Anomalías Cromosómicas:
- Las anomalías a nivel cromosómico es la causa más habitual de los abortos espontáneos.
- Generalmente, estas anomalías cromosómicas suelen ser de tipo numérico como, por ejemplo:
- Trisomías: 3 copias de un cromosoma.
- Poliploidías: cuando hay más de dos copias de todos los cromosomas.
- Monosomía X: ausencia de un cromosoma X.
La mayoría de cromosomopatías se producen de novo durante la meiosis de los gametos o en los embriones. A mayor edad gestacional, menor probabilidad de anomalías cromosómicas. Durante el período peri-implantatorio se produce el 80% de las cromosomopatías. Durante el primer trimestre del embarazo, el 50%, y en el segundo trimestre sólo alcanza como máximo un 10% de probabilidad.
Dentro de las anomalías estructurales, encontramos las translocaciones equilibradas, de las cuales, el 60% de los casos recíprocas y el 40% son robertsonianas. Existen también las inversiones, pero este tipo de alteraciones genéticas sólo están presentes del 3 al 5% de los casos.
En cuanto a las causas genéticas, existen varias, como por ejemplo: las monogénicas, la disomia uniparental y los transtornos multifactoriales como el el caso de Skewed X-chromosome inactivation, cuando se produce una inactivación preferente del cromosoma X materno o paterno en más del 90% de los leucocitos periféricos.
Diagnóstico Genético de Abortos Recurrentes
Entre los estudios a realizar en parejas que sufren abortos de repetición, resulta extremadamente útil la realización de un cariotipo a ambos miembros de la pareja, e, incluso, a los restos abortivos. En él se estudiará la presencia de algún tipo de alteración cromosomica (las más frecuentes son las translocaciones recíprocas balanceadas), que si bien resulta asintomática en el paciente, a la hora de producir gametos puede hacer que estos se encuentren genéticamente alterados.
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El diagnóstico y tratamiento genético para detectar las anomalías cromosómicas responsables de los abortos de repetición son básicamente dos: el estudio de los cromosomas de ambos miembros de la pareja (cariotipos parentales), y el estudio de los cromosomas de los restos abortivos o productos de la concepción (cariotipo embrionario).
Cariotipos Parentales
El análisis de los cariotipos parentales se realiza a partir de una muestra de sangre de una vena del brazo, procediéndose al cultivo celular de la misma en condiciones especiales. Aproximadamente en el 3-5% de las parejas con abortos de repetición se detecta una anomalía cromosómica en el cariotipo de uno de los progenitores. Esta anomalía cromosómica suele consistir en una alteración de la estructura de los cromosomas, de tal forma que en el progenitor portador la alteración cromosómica está en equilibrio (la estructura de los cromosomas está alterada, pero no falta ni sobra material cromosómico). Pero al transmitir los cromosomas a la descendencia, la anomalía cromosómica puede recibirse de forma desequilibrada (puede faltar y/o sobrar material cromosómico) y ser la causa del aborto espontáneo. Estas alteraciones cromosómicas estructurales suelen ser translocaciones (recíprocas o robertsonianas) o inversiones (más infrecuentes).
Cariotipo Embrionario
El análisis de los cromosomas de los restos abortivos se realiza a partir de una muestra del aborto espontáneo (obtenida antes del legrado o posteriormente a éste). Pudiendo procederse a su cultivo celular en condiciones especiales (cariotipo) o al análisis del ADN de esta mediante técnicas moleculares (cariotipo molecular o arrayCGH). Es importante seleccionar bien la muestra, para evitar la contaminación con células maternas, y la realización de una u otra técnica de análisis dependerá del tiempo transcurrido desde el último latido, de la cantidad de muestra disponible, etc. Aproximadamente en el 50-60% de los abortos espontáneos se detecta una anomalía cromosómica, y la frecuencia de estas parece ser similar en el estudio de un primer aborto espontáneo en comparación con el estudio de los abortos de repetición. De todas formas, la frecuencia de las anomalías cromosómicas es mayor en mujeres de más de 35 años.
Anomalías Cromosómicas de Novo
Las anomalías cromosómicas de novo, es decir, que aparecen en el embrión y no están presentes en ninguno de los dos miembros de la pareja, suelen ser principalmente alteraciones del número de los cromosomas. Las más frecuentes de estas alteraciones son las que afectan al número de cromosomas de un par, y es lo que se conoce como aneuploidía. Si bien fuera óptimo disponer de la información del cariotipo de todo aborto espontáneo, la frecuencia de estos (aproximadamente el 15-20% de todas las gestaciones reconocidas clínicamente acaban en un aborto espontáneo) y las dificultades en la obtención de la muestra limitan su realización. Así pues, actualmente se recomienda el estudio del cariotipo de los restos abortivos ya en el segundo aborto espontáneo y, por tanto, ante el diagnóstico de un aborto de repetición.
Opciones de Tratamiento
Cuando se conoce el motivo de los abortos recurrentes y se deben a factores genéticos, existen varias formas de abordar la situación:
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- Esperar una nueva gestación espontánea con posibilidad de analizarla genéticamente.
- Realizar estudios cromosómicos en los espermatozoides.
- Efectuar un diagnóstico genético preimplantacional (DGP) tras un tratamiento de fecundación in vitro (FIV).
- Cambiar los gametos recurriendo a la donación de espermatozoides y/o FIV con ovodonación.
La detección de una anomalía cromosómica, ya sea en el cariotipo parental y/o en el embrionario, hace aconsejable el asesoramiento genético de la pareja, para informar sobre las implicaciones clínicas del hallazgo y las posibles opciones reproductivas y de tratamiento (diagnóstico genético preimplantacional, ovocitos o semen de donante, donación de embriones y adopción).
Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP)
Recientemente al diagnóstico y tratamiento genético se ha añadido también el diagnóstico genético preimplantacional (DGP), es decir, el análisis de los cromosomas de embriones obtenidos por fecundación in vitro previamente a su transferencia al útero materno. El DGP es una opción de tratamiento en aquellas parejas en las que se ha demostrado una causa genética (aneuploidía de novo recurrente o anomalía estructural en un progenitor), pues al seleccionar embriones cromosómicamente normales para su transferencia reduce la probabilidad de un nuevo aborto espontáneo. Pero también se ha contemplado el DGP como una prueba de diagnóstico en aquellas parejas con abortos de repetición de causa desconocida y en las cuales no se disponga de información del cariotipo de estos.
Otra alternativa, sería la realización de una técnica denominada FISH. Ambas técnicas, sin embargo, presentan algunos inconvenientes. Un cariotipo tradicional implica la realización de un cultivo celular, el cual debe crecer durante varios días hasta obtener un número adecuado de células que nos permita analizar un número mínimo de fases metafásicas. Además, la técnica se lleva realizando durante más de 50 años prácticamente sin variación, lo que lleva que su elaboración sea altamente artesanal y que le imprime un caracter altamente subjetivo. En la práctica suele prepararse un ensayo de cariotipo tradicional, y unicamente si se encuentra alguna alteración se planifica el ensayo FISH. Si, por el contrario, se realiza el ensayo FISH directamente se suele centrar en aquellos cromosomas que se alteran con más facilidad, como el 13, 18, 21, X e Y.
En Bioarray, disponemos de una técnica novedosa para el análisis de restos abortivos. El array DACrA ha sido específicamente diseñado para identificar alteraciones cromosómicas que ya se encuentren presentes en los restos, de forma que se puede detectar la presencia de alteraciones tanto en los progenitores como en el propio embrión.
Tabla Resumen de Causas Genéticas y Diagnóstico
| Causa Genética | Porcentaje de Abortos | Diagnóstico |
|---|---|---|
| Anomalías Cromosómicas | ~50-60% de abortos espontáneos | Cariotipo parental y embrionario |
| Translocaciones en Progenitores | 3-5% de parejas con abortos recurrentes | Cariotipo parental |
| Aneuploidías de Novo | Varía según la edad materna | Cariotipo embrionario, DGP |
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