El Nacimiento de Dolly: Un Hito Científico Inolvidable
Nunca una oveja fue tan famosa. Para los que lo vivimos, aunque fuera a través de los medios de comunicación, el nacimiento de la oveja Dolly fue un acontecimiento científico trascendental.
Este 5 de julio se cumplen 25 años del nacimiento de la oveja Dolly, primer mamífero clonado a partir de una célula adulta. Su nacimiento, en 1996, no fue anunciado hasta siete meses después.
Dolly nació en el Instituto Roslin de Escocia el 5 de julio de 1996. Como suele ocurrir en ciencia, el nacimiento del primer animal clonado a partir de una célula adulta no fue casual, sino fruto del trabajo de decenas de investigadores a lo largo de los años.
Había nacido el primer mamífero clonado a partir de una célula adulta de otro animal; un logro comparable con el arranque de la carrera espacial o el florecer de las ciencias computacionales.
¿Cómo se creó a la oveja Dolly?
Dolly se creó mediante transferencia nuclear. A grandes rasgos, esta técnica tiene dos pasos. En el primero, se toma un óvulo no fecundado y se le extrae el núcleo, donde se encuentra el material hereditario. La clave con Dolly, lo que la hacía realmente especial, es que el núcleo que se utilizó era el de una célula adulta (concretamente, de una célula de glándula mamaria), lo que se pensaba que no era posible ¿Por qué se pensaba así? Porque se trataba de una célula diferenciada, lo que viene a ser una célula que ha tomado una serie de decisiones moleculares dirigidas a hacerla más especializada.
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Para crear a Dolly se utilizó un óvulo procedente de una oveja de tipo Scottish Blackface (donante del citoplasma) y el núcleo de una célula mamaria de una oveja Finn-Dorset (donante del núcleo).
La introducción del núcleo adulto en el óvulo enucleado y su activación posterior, de algún modo reprogramaron el material hereditario para que dejara de comportarse como el de una célula adulta y pasara a comportarse como el de una célula con capacidad para generar un individuo nuevo.
El nacimiento de Dolly demostraba, por lo tanto, que el núcleo de una célula adulta tiene capacidad para dar lugar a un nuevo individuo. Pero no penséis que fue fácil. Dolly fue el único embrión superviviente de 277 transferencias nucleares.
Dolly fue en realidad una oveja resultado de una combinación nuclear desde una célula donante diferenciada a un óvulo no fecundado y anucleado (sin núcleo). La célula de la que venía Dolly era una ya diferenciada o especializada, procedente de un tejido concreto, la glándula mamaria, de un animal adulto (una oveja Finn Dorset de seis años), lo cual suponía una novedad. Hasta ese momento se creía que sólo se podían obtener clones de una célula embrionaria, es decir, no especializada.
Cinco meses después --el 5 de julio de 1996-- nacía Dolly, que fue el único cordero resultante de 277 fusiones de óvulos anucleados con núcleos de células mamarias.
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Sus creadores fueron los científicos del Instituto Roslin de Edimburgo (Escocia), Ian Wilmut y Keith Campbell.
La vida de Dolly y su impacto
Cuando Dolly nació, aparentemente sana, una de las principales cuestiones para los científicos fue si envejecería de forma normal. ¿Se habría reprogramado el material hereditario de Dolly para olvidar completamente su estatus de adulto?
Volviendo a Dolly, aunque su imagen llegó a todos los rincones del mundo, la oveja más famosa del mundo no viajó mucho. Vivió siempre en el Instituto Roslin, donde sin duda fue la oveja mejor atendida y observada de la historia.
Dolly vivió siempre en el Instituto Roslin. Allí fue cruzada con un macho Welsh Mountain para producir seis crías en total. En el otoño de 2001, a los cinco años, Dolly desarrolla artritis comenzando a caminar dolorosamente, siendo tratada exitosamente con pastillas antiinflamatorias.
Lo cierto es que Dolly murió antes de lo esperado. Fue sacrificada el 14 de febrero de 2003, debido a una enfermedad pulmonar de origen viral de la que habían muerto otras ovejas del mismo Instituto Roslin. Dos años antes se había anunciado que Dolly tenía artritis, lo que había alertado a los investigadores sobre un posible envejecimiento prematuro. Sin embargo, diferentes análisis no habían encontrado evidencias de dicho envejecimiento prematuro y los investigadores plantearon que la artritis podía ser debida a haber tenido seis crías.
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El 14 de febrero de 2003, Dolly fue sacrificada debido a una enfermedad progresiva pulmonar. Su especie tiene una expectativa de vida de cerca de 11 a 12 años. Sin embargo, Dolly vivió solo seis años y medio. La necropsia mostró que tenía una forma de cáncer de pulmón llamada Jaagsiekte, que es una enfermedad de ovejas causada por el retrovirus JSRV.
Los técnicos de Roslin no pudieron certificar que haya conexión entre esa muerte prematura y el ser clon, pues otras ovejas del mismo rebaño sufrieron y murieron de la misma enfermedad. Tales enfermedades pulmonares son un particular peligro en las estabulaciones internas, como fue la de Dolly por razones de seguridad.
Sin embargo, algunos han especulado que era parapléjica, debido a sus pezuñas torcidas. Había un factor agravante al deceso de Dolly y era que tenía una edad genética de seis años, la misma edad de la oveja de la cual fue clonada. Una base para esta idea fue el hallazgo de sus telómeros cortos, que son generalmente el resultado del proceso de envejecimiento.
Los restos preservados de Dolly pueden visitarse en el Museo Nacional de Escocia, en Edimburgo.
Parece que el nombre original de Dolly era 6LL3. Sin embargo, cuando nació, dado su origen a partir de una célula mamaria, recibió el nombre de Dolly como tributo a Dolly Parton, una importante cantante de música country (es autora de canciones como “Jolene” o “I will always love you”). En aquel momento, alguien relacionó el concepto de célula mamaria con el característico físico de la conocida cantante y empresaria y llamaron a la oveja recién nacida así. Sin duda, Dolly es mucho más práctico que 6LL3. ¿Cómo se habría llamado Dolly de haber derivado de otro tipo de células?
Dolly marcó un antes y un después, tanto para la ciencia como para el impacto que la ciencia tiene en la sociedad. Demostró que el proceso de diferenciación celular es reversible y el núcleo de una célula adulta mantiene el potencial para generar un nuevo individuo. Además, más allá de su relevancia en el ámbito científico, consiguió que la sociedad y las personas de a pie hablaran de ciencia, de sus posibilidades, sus límites.
La investigación pionera del Instituto Roslin de Edimburgo que permitió el nacimiento de la oveja Dolly el 5 de julio de 1996 ha abierto muchos caminos para descubrimientos en curso utilizando células madre y edición de genes.
A partir de 277 intentos de fusiones de células, se desarrollaron 29 embriones tempranos y se implantaron en 13 madres sustitutas. Era la primera vez que se utilizó una célula adulta para crear un animal clonado.
En concreto, la investigación que condujo a Dolly ha respaldado nuevos conocimientos sobre las células madre, células en etapa temprana que pueden desarrollarse para formar varios tejidos.
"La investigación posterior a Dolly ha ayudado a generar avances en la edición de los códigos genéticos de los organismos y una ruta para desarrollar y estudiar los efectos de la introducción de cambios en el ADN, que sustenta una amplia gama de investigaciones científicas en curso, incluida la forma de mitigar enfermedades importantes. Estas tecnologías han proporcionado, asimismo, la base para que nuestro equipo produzca cerdos editados genéticamente que sean resistentes a un virus mortal", explica la Dra.
Los cromosomas de Dolly eran un poco más cortos que los de otras ovejas, pero en la mayoría de los demás aspectos era igual a cualquier otra oveja de su edad cronológica. Vivió un total de seis años y medio, durante los cuales se apareó y produjo descendencia de manera normal, lo que demuestra que estos animales clonados pueden reproducirse.
Finalmente, falleció el 14 de febrero de 2003, mediante eutanasia, tras infectarse con un virus que le causó una adenomatosis pulmonar durante un brote en el laboratorio. El estudio de sus células reveló, asimismo, que una mínima cantidad de ADN fuera del núcleo, en las mitocondrias de las células, se hereda del óvulo del donante, no del núcleo del donante como el resto de su ADN. Entonces ella no es una copia completamente idéntica.
La creación de Dolly marcó un hito muy importante para Biología. El legado científico y tecnológico derivado de la oveja Dolly está presente en nuestros días en numerosos laboratorios y aproximaciones biomédicas.
Reacciones y Reflexiones sobre el Nacimiento de Dolly
El artículo científico con los detalles de la creación de Dolly se publicó el 27 de febrero de 1997, pocos días después de que Montoliu tomara posesión de su plaza de científico titular del CSIC y se incorporara al que sigue siendo su lugar de trabajo.
Montoliu recuerda tener la sensación, compartida con otros, de que se había logrado algo imposible hasta aquel momento en mamíferos. “Tras los éxitos de Gurdon en anfibios en los años 60 parecía que la transferencia nuclear no iba a funcionar nunca en mamíferos, y así lo había declarado un investigador de prestigio en el campo, Davor Solter, pero se equivocó”, señala el investigador, amplio conocedor de los avances que llevaron a la obtención de Dolly, que ha compartido a través de diferentes artículos de divulgación.
“La serendipia y la perseverancia tuvieron su premio y nació Dolly, una entre varios centenares de embriones reconstruidos fallidos, pero suficiente para demostrar que las ideas que manifestó el embriólogo alemán Spemann en los años 30, 60 años antes de que naciera Dolly, eran ciertas.
Rodríguez recuerda especialmente el impacto social que tuvo la noticia. “Recuerdo que fue una noticia impresionante y muy comentada ya que reavivó muchas cuestiones éticas sobre el poder de la ciencia”, señala la investigadora. “En todos los telediarios salían expertos explicando cómo se había realizado la clonación y recuerdo que tanto amigos como familiares nos preguntaban a los científicos que si se iban a poder clonar personas”.
Gemma Marfany, catedrática de Genética en la Universidad de Barcelona, acababa de empezar su trabajo como profesora en esta universidad. Recuerda que compartió la noticia con sus alumnos. “Con la sorpresa de la noticia y la ilusión de ser docente, recuerdo cómo llegué a clase y se lo comuniqué a los alumnos. Estuvimos toda la hora discutiendo el artículo científico, sus bases biológicas, y lo que implicaba”, destaca Marfany.
Manuel Pérez, catedrático de Genética en la Universitat de València y entonces profesor en esta misma universidad, recuerda que sus primeros pensamientos tras ver que había sido posible clonar un mamífero fueron considerar que se abría el camino para la clonación de otros mamíferos, así como una la puerta para que la tecnología en algún momento pudiera llegar ser capaz de clonar seres humanos. “No embriones.
Susana Rodríguez indica que el nacimiento de Dolly le recordó uno de los trabajos que había realizado durante sus estudios de Biología, que trataba sobre las moratorias acordadas para retrasar algunos avances científicos por las cuestiones éticas derivadas de la clonación y principalmente de la terapia génica y la ingeniería genética. “Pensé que se abría una nueva etapa en la que sería muy difícil posponer los avances relacionados con las clonaciones”, señala la científica.
Imagen: Neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas. National Center for Advancing Translational Sciences.
“Aparecieron muchas discusiones sobre los aspectos éticos de estos experimentos y se formalizaron dos bandos aparentemente irreconciliables entre aquellos investigadores que aceptaban usar embriones (humanos) para experimentar in vitro con ellos, y los que no lo admitían” señala Montoliu.
“Desde la perspectiva actual creo que con Dolly se abrió una vía de la ciencia y la tecnología en donde cada vez es más importante la visión ética y legal sobre cómo aplicamos el conocimiento y qué uso se le da a este conocimiento”, señala Manuel Pérez.
“Constituyó un punto de inflexión no sólo en el impacto sobre muchos estudiantes jóvenes y la promoción de mucha más investigación en biotecnología, sino que también impactó enormemente en la percepción social de la ciencia”, indica Gemma Marfany.
El Legado de Dolly
El nacimiento de la oveja Dolly fue un fenómeno científico tan famoso como controvertido, tanto es así que sigue teniendo al mundo dividido entre la ética y la ciencia todavía ahora.
Este exitoso experimento es de gran importancia científica por sus aportaciones en el ámbito de la ingeniería genética, la ciencia que se centra en la modificación del ADN. A raíz del nacimiento de Dolly, la clonación dejó de ser un concepto puramente ficticio para muchas personas.
Por su parte Ian Wilmut, conocido por ser el "padre" de la Oveja Dolly, se habría posicionado claramente en contra de la clonación de seres humanos, sobre todo desde un punto de vista científico, por la poca efectividad de los experimentos realizados hasta la fecha. Finalmente abandonó el desarrollo de la técnica de transferencia nuclear de células que había usado con Dolly, apostando por otros métodos a los cuales veía más potencial para tratar ciertas afecciones como por ejemplo el Parkinson, la enfermedad degenerativa que él mismo terminó sufriendo y que le acompañó hasta su muerte el 11 de Septiembre de 2023.
El perfeccionamiento de la clonación gracias a los avances en ingeniería genética y otras ciencias del ámbito de la biología y la química, proporcionan herramientas para el tratamiento de patologías y enfermedades a través de la clonación de células madre, que tienen que ser tomadas de embriones humanos fecundados en el laboratorio.
Así pues, hicieron la fusión mediante pulsos eléctricos y, como resultado, salió Dolly.
Pero nuestra Dolly es muy famosa porque nació de una fusión inédita. La de una célula mamaria adulta con un óvulo anucleado (al que se le había extraído su propio material genético). Algo que nunca había se había hecho, y que sucedió en julio de 1996 en Escocia.
De hecho, ella fue la única oveja que alcanzó la edad adulta entre 277 intentos.
El nacimiento del primer mamífero clonado, explica, "supuso un punto de inflexión en la ciencia porque, a diferencia de los experimentos en ranas, mostraba que esta tecnología era aplicable a seres muy parecidos a nosotros". Por eso mismo, la historia de esta oveja trascendió mucho más allá de los laboratorios y empezó a suscitar un sinfín de preguntas, miedos y esperanzas sobre el futuro de estas herramientas.
"El nacimiento de Dolly fue uno de los hitos más importantes de la biología del siglo XX. Vimos que era posible generar un ser vivo completo a partir de una célula, pero también vimos que era algo complicadísimo. Se hicieron pruebas en casi 300 embriones y solo funcionó en uno", explica el biotecnólogo Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología y presidente del Comité de Bioética del CSIC.
Dolly despertó una verdadera ‘fiebre’ de los clones. La comunidad científica siguió investigando esta posibilidad pero, conforme avanzaban los experimentos, se confirmaba que la eficacia del método rondaba el 1%.
25 años después del nacimiento de Dolly, la ingeniería genética ha abandonado el sueño de los clones para centrarse en retos mucho más específicos. En España, sin ir más lejos, la investigadora Núria Montserrat, del IBEC, estudia cómo generar minirriñones a partir de células madre para que, a su vez, estos organoides puedan utilizarse para testar fármacos.
"Si algo hemos aprendido de Dolly es una lección de humildad y prudencia. En ciencia, por más esperanzadores que sean los resultados, no podemos vender la piel del oso antes de cazarlo. Hay que ser cautelosos porque de la teoría a la práctica hay un largo camino", zanja Montoliu.
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