Causas Genéticas en los Abortos Espontáneos de Repetición
Las pérdidas gestacionales espontáneas afectan al 4% de las mujeres en edad fértil. Una de las preocupaciones más acuciantes en una mujer que recibe la noticia de que se encuentran en estado de gestación, es la posibilidad de que pueda producirse un aborto durante los tres primeros meses de embarazo. Las causas pueden ser de distinta índole: genéticas, inmunológicas, endocrinas, anatómicas, incluso desconocidas. La principal causa de aborto es de origen genético.
Las causas genéticas son las más frecuentes en los abortos de repetición. Son defectos genéticos presentes inicialmente en los progenitores o que aparecen durante la formación del embrión.
El ADN y los Cromosomas
El ADN o material cromosómico lo tenemos organizado en estructuras que se conocen como cromosomas que se encuentran en el interior del núcleo de las células. En la especie humana el número de cromosomas que tenemos es de 46 de los cuales, 23 provienen de la madre y 23 provienen del padre.
Estos cromosomas pueden estudiarse de diversas maneras: la primera, es haciendo una foto cuando se está dividiendo la célula, que es cuando se condensa el ADN y se pueden ver estos cromosomas. La segunda manera de verlo es aplicando técnicas de genética molecular. Mientras que la foto de los cromosomas es lo que se conoce como cariotipo. Es entonces cuando hablamos de la obtención de un cariotipo molecular.
Transmisión del ADN y Cromosomas
La transmisión se produce a través de los gametos, de los espermatozoides y de los óvulos. Los embriones se forman por la unión del óvulo que aporta la madre y el espermatozoide que aporta el padre.
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Estas células, estos espermatozoides y óvulos, tienen exactamente la mitad de cromosomas que tendrá luego el embrión que se forme por la unión de cada uno de ellos. Cuando esto no es así, cuando alguno de los dos gametos aporta un exceso o tiene un defecto de material cromosómico es cuando se producen problemas. Por estas causas genéticas el embrión no tiene la información para desarrollarse correctamente y se produce un aborto.
Defectos Genéticos y Aborto
Cuando consideramos las perdidas gestacionales, las pérdidas de embarazo, lo primero puntualizar que normalmente, las anomalías cromosómicas, producen alteraciones en fases muy precoces del embarazo, por tanto, abortos precoces. Cuando una pareja pierde un feto más allá de las 10-11 semanas de embarazo, raramente es algo relacionado con anomalías cromosómicas, suele tener otras causas. Las anomalías generalmente son un exceso de cromosomas.
Hemos dicho antes que las personas tenemos 46 cromosomas, y si tenemos menos el embrión no tiene la capacidad para desarrollarse. Por tanto, no es que se produzca un aborto, que es cuando la mujer ya ha percibido que está embarazada, sino que, cuando faltan cromosomas no llegan ni a desarrollarse. Con una sola excepción: que es cuando falta un cromosoma x, que es lo que se conoce como Síndrome de Turner que puede ser evolutivo, pero es el único que también puede desarrollarse y producir abortos.
Las Trisomías por lo demás pueden afectar cualquier otro cromosoma y cuando están presentes hacen que el embrión no tenga la información suficiente para desarrollarse correctamente al principio del embarazo.
Anomalías Cromosómicas en los Progenitores
Efectivamente, y cuando hacemos un estudio de abortos de repetición en aproximadamente un 3% o 5% de las parejas encontramos que uno de los progenitores es portador de una anomalía cromosómica que desconocía. Fundamentalmente son translocaciones, es decir, que algún fragmento de cromosoma se ha movido, o se ha desenganchado de su cromosoma original y ha ido a engancharse en otro cromosoma. O que dos cromosomas se han unido por sus extremos.
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En estos casos, si no se ha producido pérdida de material cromosómico, la persona tiene toda la información genética que necesita, pero al formarse sus óvulos o espermatozoides, en el proceso meiosis, es fácil que los cromosomas se repartan de forma desequilibrada y esto haga que el embrión no tenga la información adecuada para desarrollarse.
Anomalías Durante la Concepción
Más que en el momento de la concepción propiamente que es cuando se unen el espermatozoide con el óvulo, el problema ha sucedido con anterioridad durante la formación de estos gametos, de este óvulo y este espermatozoide. Y aunque una persona tenga sus 46 cromosomas, en el proceso por el cual se forman los gametos, puede ser que los cromosomas se hayan repartida de forma desigual y esto puede condicionar que el embrión tenga un cromosoma de más o de menos que de problemas.
Proporción de Problemas Cromosómicos
Se acepta que probablemente entre un 30 o un 40% de las parejas que tienen problemas de abortos de repetición, tengan en el trasfondo un problema cromosómico, una causa genética. Este puede ser propio, que uno de los dos miembros de la pareja sea portador de una alteración cromosómica, o que tienen algún problema en el proceso meiosis, que es por el que se producen los espermatozoides o los óvulos, que haga que éstos tengan una dotación cromosómica anormal.
De todas formas, este porcentaje puede variar también dependiendo de la edad de la paciente: a mayor edad más fácil que el proceso de meiosis tenga alguna disfunción y la mujer tenga alteraciones cromosómicas. La más típica es el Síndrome de Down, que claramente aumenta con la edad, pero también otras anomalías cromosómicas aumentan conforme aumenta la edad materna.
Otro factor que puede influir es la edad materna avanzada. Con la disminución de la calidad ovocitaria, aumenta la probabilidad de fecundar óvulos que generen embriones con trisomías, es decir, 3 cromosomas en lugar de 2, como por ejemplo el Síndrome de Down, que es una trisomía del par 21.
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Diagnóstico y Tratamiento Genético
El diagnóstico y tratamiento genético para detectar las anomalías cromosómicas responsables de los abortos de repetición son básicamente dos: el estudio de los cromosomas de ambos miembros de la pareja (cariotipos parentales), y el estudio de los cromosomas de los restos abortivos o productos de la concepción (cariotipo embrionario).
La prueba de cariotipo
En el diagnóstico y tratamiento genético, la prueba de cariotipo analiza el número y la estructura de los cromosomas, determinando si estos son normales o no. Las personas tenemos 46 cromosomas en prácticamente todas las células de nuestro organismo. Estos cromosomas se dividen en 23 pares, de forma que un cromosoma de cada par lo recibimos de la madre y el otro del padre.
Las alteraciones cromosómicas pueden afectar tanto al número de los cromosomas (que haya de más o de menos) o a la estructura de estos (que falte un trozo o haya un trozo de más), pudiendo presentarse también ambos tipos de alteraciones a la vez.
Cariotipos parentales
El análisis de los cariotipos parentales se realiza a partir de una muestra de sangre de una vena del brazo, procediéndose al cultivo celular de la misma en condiciones especiales. Aproximadamente en el 3-5% de las parejas con abortos de repetición se detecta una anomalía cromosómica en el cariotipo de uno de los progenitores(1).
Esta anomalía cromosómica suele consistir en una alteración de la estructura de los cromosomas, de tal forma que en el progenitor portador la alteración cromosómica está en equilibrio (la estructura de los cromosomas está alterada, pero no falta ni sobra material cromosómico). Pero al transmitir los cromosomas a la descendencia, la anomalía cromosómica puede recibirse de forma desequilibrada (puede faltar y/o sobrar material cromosómico) y ser la causa del aborto espontáneo.
Estas alteraciones cromosómicas estructurales suelen ser translocaciones (recíprocas o robertsonianas) o inversiones (más infrecuentes).
Cariotipo embrionario
El análisis de los cromosomas de los restos abortivos se realiza a partir de una muestra del aborto espontáneo (obtenida antes del legrado o posteriormente a éste). Pudiendo procederse a su cultivo celular en condiciones especiales (cariotipo) o al análisis del ADN de esta mediante técnicas moleculares (cariotipo molecular o arrayCGH). Es importante seleccionar bien la muestra, para evitar la contaminación con células maternas, y la realización de una u otra técnica de análisis dependerá del tiempo transcurrido desde el último latido, de la cantidad de muestra disponible, etc.
Aproximadamente en el 50-60% de los abortos espontáneos se detecta una anomalía cromosómica (2), y la frecuencia de estas parece ser similar en el estudio de un primer aborto espontáneo en comparación con el estudio de los abortos de repetición. De todas formas, la frecuencia de las anomalías cromosómicas es mayor en mujeres de más de 35 años(3).
Anomalías cromosómicas de novo
Las anomalías cromosómicas de novo, es decir, que aparecen en el embrión y no están presentes en ninguno de los dos miembros de la pareja, suelen ser principalmente alteraciones del número de los cromosomas. Las más frecuentes de estas alteraciones son las que afectan al número de cromosomas de un par, y es lo que se conoce como aneuploidía.
Si bien fuera óptimo disponer de la información del cariotipo de todo aborto espontáneo, la frecuencia de estos (aproximadamente el 15-20% de todas las gestaciones reconocidas clínicamente acaban en un aborto espontáneo) y las dificultades en la obtención de la muestra limitan su realización. Así pues, actualmente se recomienda el estudio del cariotipo de los restos abortivos ya en el segundo aborto espontáneo y, por tanto, ante el diagnóstico de un aborto de repetición(1).
La detección de una anomalía cromosómica, ya sea en el cariotipo parental y/o en el embrionario, hace aconsejable el asesoramiento genético de la pareja, para informar sobre las implicaciones clínicas del hallazgo y las posibles opciones reproductivas y de tratamiento (diagnóstico genético preimplantacional, ovocitos o semen de donante, donación de embriones y adopción).
El diagnóstico genético preimplantacional
Recientemente al diagnóstico y tratamiento genético se ha añadido también el diagnóstico genético preimplantacional (DGP), es decir, el análisis de los cromosomas de embriones obtenidos por fecundación in vitro previamente a su transferencia al útero materno.
El DGP es una opción de tratamiento en aquellas parejas en las que se ha demostrado una causa genética (aneuploidía de novo recurrente o anomalía estructural en un progenitor), pues al seleccionar embriones cromosómicamente normales para su transferencia reduce la probabilidad de un nuevo aborto espontáneo. Pero también se ha contemplado el DGP como una prueba de diagnóstico en aquellas parejas con abortos de repetición de causa desconocida y en las cuales no se disponga de información del cariotipo de estos(1).
Otras causas de aborto de repetición
La inmunidad materna es fundamental en el momento de la implantación. Los trastornos implicados en los abortos recurrentes pueden tener causas inmunológicas y deben ser valorados en su conjunto y de forma personalizada. El síndrome antifosfolípido (SAF) se considera una de las causas más frecuente de los abortos de repetición. En su mayoría son congénitas y en algunos casos hereditarias.
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