Interpretación de Anticuerpos Anti-Citomegalovirus IgG Positivo e IgM Negativo en el Embarazo
El citomegalovirus (CMV) es un herpesvirus, miembro de la familia Herpesviridae, del cual existen varios serotipos. A semejanza de otros virus de la familia Herpes, tiene la capacidad de permanecer en estado latente y reactivarse.
Infección por Citomegalovirus en la Gestante y el Feto
La infección por CMV se considera la infección viral más frecuente en la gestante, el feto y el recién nacido. La infección en la gestante puede ser primaria, por reinfección o por reactivación del virus. La infección del feto o recién nacido será prenatal, intranatal o posnatal.
La infección primaria prenatal condiciona la enfermedad congénita, y se adquiere por vía transplacentaria a partir de la viremia materna, siendo su gravedad proporcional al momento en que se infecta y a la carga viral recibida. La infección intranatal es transmitida en el momento del nacimiento, a partir de secreciones cervicales contaminadas, y ya se puede considerar una forma adquirida.
La infección posnatal será siempre adquirida, por vía respiratoria o digestiva, aunque también puede tener su origen en transfusiones sanguíneas, leche materna, contacto venéreo o trasplantes de órganos. En el 40% de las embarazadas afectadas de una infección por CMV adquirida se produce paso del virus al feto a través de la placenta, en la que también aparecen alteraciones citomegálicas.
Un organismo seropositivo a CMV puede estar expuesto por vía endógena o exógena a la infección. La exposición exógena a un CMV de diferente tipo antigénico da lugar a la reinfección; también puede ocasionar reinfección una dosis infectante de virus en un niño seropositivo con respuesta inmunológica alterada.
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La exposición endógena por reactivación de una infección por CMV latente puede ocurrir en circunstancias fisiológicas, patológicas o iatrogénicas, como ocurre en el embarazo, enfermedades debilitantes, intervenciones quirúrgicas, administración de inmunosupresores o trasplantes de órgano. La infección por CMV congénita por reactivación suele ser asintomática.
El virus se disemina por vía hematógena, afectando primero al epitelio tubular renal donde se replica y es excretado por la orina al líquido amniótico. Su ingesta por el feto va seguida de una replicación en la orofaringe y una nueva diseminación hematógena, afectándose sobre todo el sistema nervioso central (SNC), ojos, pulmón e hígado, produciéndose la forma clínica más grave.
Una vez adquirida la infección, el virus es eliminado durante meses e incluso años por orina y saliva, lo que favorece la difusión de aquella. Posteriormente, el CMV queda latente y podrá reactivarse.
Actitud en las Gestantes Seronegativas
La gestante seronegativa para el CMV puede presentar una primoinfección con una probabilidad entre el 1-4%, si bien en este caso la infección fetal será del 40% y la enfermedad fetal sintomática del 10-15% de los infectados. Por lo tanto, la probabilidad de que el feto adquiera una infección sintomática será baja, del 4-6%.
En esta circunstancia es cuando deben extremarse las medidas profilácticas para evitar la primoinfección en la gestante. Debería evitarse el contacto con pacientes excretores, medida que es difícil de realizar porque son asintomáticos. Se consideran mujeres de riesgo alto a las que trabajan en guarderías infantiles, las cuales deberían efectuar un buen lavado de manos tras cambiar los pañales (habiendo usado también guantes), evitar besos en la boca y no compartir comidas, bebidas y vasos.
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Al no disponer de un tratamiento efectivo para el feto, no se recomienda el diagnóstico serológico sistemático de las gestantes.
Actitud en las Gestantes Seropositivas
La gestantes seropositivas son más prevalentes (60% entre 15-24 años y hasta 95% después de los 36 años), en especial en caso de bajo nivel socioeconómico o si tienen hijos en edad preescolar. En este caso, pueden presentar infecciones recurrentes o reactivaciones del CMV, en especial en la vagina y la glándula mamaria, las cuales solo dan lugar a infección fetal en el 0,15-1% de los casos y enfermedad fetal sintomática en el 0,3-1% de los infectados.
Evidencia de una Primoinfección por Citomegalovirus durante la Gestación
La infección materna suele ser asintomática o confundirse con un cuadro gripal, por lo que el diagnóstico debe hacerse con pruebas de laboratorio. Mediante técnicas de ELISA se puede determinar específicamente la IgG y la IgM, pero con una amplia variabilidad en la fiabilidad del diagnóstico.
La presencia de IgM anti-CMV es un buen indicador de infección reciente, pero pueden concurrir otras circunstancias. La gestante puede producir IgM por reactivaciones o reinfección y en algunos casos se pueden detectar IgM anti-CMV hasta 6-9 meses después de una infección primaria. Los falsos positivos son frecuentes y pueden aparecer tras otras infecciones virales.
La avidez de la IgG anti-CMV es la prueba más fiable para el diagnóstico de la infección primaria en gestantes. Una avidez baja de la IgG indica que los anticuerpos se han producido por una infección reciente primaria, mientras que una avidez alta indica lo contrario. Se recomienda su determinación cuando la IgM es positiva, especialmente antes de las 16-18 semanas (sensibilidad 100%), pues después de las 20 semanas se reduce. Si la avidez es alta en las primeras 12 a 16 semanas de gestación, se puede descartar una infección reciente.
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El diagnóstico de infección fetal se puede hacer evidenciando la presencia del virus en líquido amniótico mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con una alta sensibilidad y especificidad (del 90 al 98% y del 92 al 98%, respectivamente). El líquido amniótico es el producto de elección y evita la cordocentesis.
La muestra de líquido amniótico debe obtenerse después de la semana 21 y por lo menos de 6 a 9 semanas después de la infección materna para que el virus se excrete en cantidad suficiente por la orina fetal. El valor predictivo negativo es 100%.
La enfermedad fetal puede comportar hallazgos en la ecografía o la resonancia magnética (RM), si bien son inespecíficos. Las alteraciones morfológicas del SNC se acompañan siempre de secuelas. Además, debe buscarse restricción de crecimiento fetal, hepatoesplenomegalia, hiperecogenicidad intestinal, calcificaciones hepáticas o craneales, o ascitis. Muchas de estas alteraciones no pueden verse antes de la semana 26. La RM puede proporcionar mayor información del desarrollo cortical neuronal y de la sustancia blanca alrededor de 32-34 semanas.
Si se demuestra infección fetal, y en especial cuando la ecografía fetal muestre detención del crecimiento o alteraciones cerebrales, se informará a la familia que puede considerar la interrupción legal del embarazo.
En la actualidad no se dispone de ningún tratamiento para la infección por CMV del feto, si bien se ha ensayado la administración a la gestante de inmunoglobulina específica anti-CMV, con una aparente reducción de la probabilidad de infección congénita por CMV y su gravedad. Tiene un alto costo. También se ensaya la utilización de ganciclovir, que atraviesa la placenta y parece bien tolerado por el feto, y la administración de una vacuna con glucoproteína B de CMV (3 dosis tras el parto).
Por la relativa baja incidencia y la poca gravedad de la enfermedad adquirida intraparto, no está justificada la práctica de cesárea ante la sospecha de citomegalovirosis genital. Tampoco se suprimirá la lactancia materna, si bien puede ser peligrosa la leche de banco no pasteurizada ni congelada.
Infección por Citomegalovirus en el Recién Nacido
Infección Congénita
Suele ser consecuencia de una infección primaria prenatal con paso del virus por vía transplacentaria. Como ya se ha indicado, los recién nacidos (RN) pueden no presentar sintomatología clínica aparente de enfermedad (85-90% de los casos), presentarla con manifestaciones aisladas o bien ofrecer un cuadro clínico grave y de sintomatología florida, Cuanto más precozmente sucede la infección primaria durante la gestación, peor es el pronóstico, si bien la infección en el tercer trimestre también puede condicionar sordera.
Citomegalovirosis Congénita Sintomática Grave
Suele presentarse en prematuros (34%) y RN de bajo peso (50%) que, al cabo de pocas horas o días del nacimiento, muestran ictericia (67%), hepatoesplenomegalia (60%) y lesiones cutáneas purpúricas o petequiales (76%), expresión de una hepatitis y trombopenia infecciosa, a las que se pueden añadir síntomas de afectación neurológica, digestiva, pulmonar, cardíaca, cutánea o renal.
El laboratorio mostrará anemia con eritroblastosis, neutrofilia, hiperbilirrubinemia, aumento de enzimas hepáticas, trombocitopenia y, en el líquido cefalorraquídeo (LCR), pleocitosis y aumento de proteínas; en ocasiones puede aparecer un síndrome de coagulación intravascular diseminada. En la exploración radiográfica se visualizan bandas en las metáfisis de los huesos largos.
Las alteraciones que se pueden encontrar en el sistema nervioso mediante técnicas de imagen son quistes periventriculares, calcificaciones cerebrales periventriculares, ventriculomegalia, hidranencefalia y alteraciones de migración neuronal. El fondo de ojo puede mostrar coriorretinitis (10-15%) y atrofia óptica, y los potenciales auditivos de tronco cerebral una hipoacusia neurosensorial. La evolución es rápidamente mortal en el curso de unos días hasta en un 30% de los pacientes.
Infección Congénita Atenuada, Paucisintomática o Asintomática
Pueden aparecer solo hepatoesplenomegalia, trombocitopenia o coriorretinitis, aunque son posibles trastornos neurológicos posteriores. En el grupo más frecuente con infección asintomática se ha señalado también la posibilidad de secuelas neurológicas en el 5-15%, en especial pérdida de audición y retraso mental discreto, que se pondrá de manifiesto de forma tardía.
Infección Adquirida
Suele adquirirse durante el nacimiento a partir de secreciones cervicales contaminadas y corresponde al 30-50% de las infecciones perinatales por CMV. Suele ser asintomática o a las pocas semanas de vida puede cursar con un cuadro respiratorio con tos, taquipnea, dificultad respiratoria y sibilancias; radiológicamente se aprecian signos de neumonitis e hiperventilación, pudiéndose aislar el CMV de faringe y orina o mediante lavado broncoalveolar.
La infección por leche materna contaminada es frecuente; la transmisión ocurre en el 30-70% de las casos tras una incubación media de 42 días o más breve en RN pretérmino y, aunque suele ser asintomática, puede dar una grave morbilidad, inclusive con un cuadro séptico en los prematuros. En ocasiones, puede aparecer una hepatoesplenomegalia con alteración de las enzimas hepáticas y un cuadro de seudomononucleosis.
La gravedad de la infección por CMV adquirida en el RN va ligada a un origen no materno de la infección, sea por transfusión o por administración de leche de banco contaminada; si la madre es la fuente de la infección, el RN dispondrá de una inmunidad transplacentaria que evitará formas graves, excepto en el prematuro.
Diagnóstico
El diagnóstico posnatal se fundamenta en:
- Histología: se pueden hallar células con cuerpos de inclusión intranucleares e intracitoplasmáticos en el tejido hepático y el pulmonar procedentes de biopsia (células en «ojos de búho o lechuza»), o en las células de sedimento de orina, en saliva y en LCR.
- Virología: el cultivo de virus es el método más específico para el diagnóstico. Las muestras más utilizadas son orina, saliva, LCR y tejidos procedentes de biopsia.
- Serología: la mayor sensibilidad la presentan las técnicas de hemaglutinación, inmunofluorescencia indirecta y enzimoinmunoensayo, todas las cuales miden anticuerpos IgG. La existencia de anticuerpos IgM para CMV en el feto (tras cordocentesis) o en el RN confirma una infección congénita, si bien solo se encuentra en el 70% de los infectados.
- Análisis del ADN mediante PCR: permite un diagnóstico más rápido en orina, LCR o sangre y tiene gran utilidad para los estudios epidemiológicos y para el análisis del líquido amniótico. Su positividad en las 3 primeras semanas de vida indica infección congénita, mientras que posteriormente la presencia de virus puede ser por infección adquirida.
Interpretación de los Resultados de las Pruebas de CMV
Los resultados de las pruebas de CMV deben interpretarse con precaución. El médico evalúa los resultados junto con los signos o síntomas que presente el paciente. En algunas ocasiones puede resultar complicado distinguir entre la infección latente, activa o reactivada, debido a varias razones:
- Una persona sana que se ha infectado por CMV continuará teniendo el virus, que puede reactivarse de manera intermitente, manteniéndose asintomática, pero apareciendo pequeñas cantidades de virus en los fluidos del organismo.
- Las personas inmunodeprimidas pueden responder de forma débil ante la infección por CMV, lo que puede causar que tengan los títulos de anticuerpos IgM e IgG por debajo de lo esperado para una infección activa por CMV.
- Puede ser que el virus no esté presente en una cantidad suficiente como para ser detectable en el fluido o la biopsia del tejido concreto que se ha analizado.
- Cuando la infección es muy reciente, es posible que no haya dado tiempo a que se formen los anticuerpos frente al virus y que la serología sea negativa.
Serología
Si un individuo sintomático presenta IgM e IgG frente a CMV, es probable que se trate de una primoinfección o bien que una infección previa se haya reactivado. Esto puede confirmarse determinando los anticuerpos IgG dos o tres semanas más tarde, para comprobar que van aumentando de manera progresiva. Si entre la primera y la segunda determinación existe un aumento de 4 veces el título de anticuerpos IgG, el individuo tiene una infección activa por CMV (primoinfección o reactivación).
Cuando el título de IgM es positivo y el de IgG es negativo, significa que se trata de una infección reciente.
Un título negativo o bajo de IgG o IgM en una persona sintomática puede ser indicativo de que los síntomas se deben a otra causa, o que el sistema inmunitario del paciente no está funcionando correctamente, al no producir una cantidad de anticuerpos suficiente frente al virus, en el caso de que esté presente.
Interpretación de Resultados Serológicos de CMV
| IgM | IgG | Interpretación |
|---|---|---|
| Positivo | Positivo | Primoinfección o reactivación |
| Positivo | Negativo | Infección reciente |
| Negativo | Positivo | Infección pasada, inmunidad |
| Negativo | Negativo | No hay infección ni inmunidad |
Detección del Virus
Si la detección de ADN de CMV es positiva, el virus está presente y se considera que la persona tiene una infección activa. Una concentración alta de ADN viral suele indicar una infección más grave. Una concentración baja suele indicar una infección más leve, muchas veces asintomática, o incluso que no existe infección activa. Un resultado negativo en la prueba del ADN suele indicar que no existe infección activa, pero no la descarta por completo, porque el virus puede estar presente en muy baja cantidad o puede que no esté presente en la muestra concreta que se ha analizado.
Cuando se utiliza para valorar la eficacia del tratamiento, un descenso mantenido de la carga viral refleja una buena respuesta al tratamiento antivírico. Si no hay disminución de los niveles como respuesta al tratamiento, es posible que exista una resistencia al tratamiento utilizado.
Un cultivo positivo para CMV indica que la persona tiene una infección activa. El cultivo puede ser positivo al cabo de 1-2 días después del contagio. Un cultivo negativo debe repetirse en 3 semanas para confirmar la ausencia de CMV, ya que es posible que estuviera en muy poca cantidad o bien que sea de crecimiento lento.
¿Hay algo más que debería saber?
La prueba del CMV es una de las incluidas en lo que se conoce como perfil TORCH que agrupa a un conjunto de pruebas de cribado de distintas enfermedades infecciosas que pueden resultar graves en las embarazadas y ocasionar anomalías en el feto y en el recién nacido. TORCH es el acrónimo de: Toxoplasmosis, Rubéola, Citomegalovirus y Herpes simple.
En los individuos con infección por VIH o candidatos a someterse a un trasplante que sean negativos a las pruebas para el CMV, en el caso de necesitar una transfusión de sangre, es necesario que los productos sanguíneos celulares estén libres de anticuerpos CMV (productos sanguíneos CMV seronegativos), o bien que se hayan eliminado los leucocitos del producto.
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