Progeria: Envejecimiento Acelerado y Lecciones para la Ciencia
El envejecimiento es un proceso inherente a la vida, una consecuencia inevitable de existir desde el mismo momento del nacimiento. Envejecemos porque vivimos, siendo el envejecer una consecuencia de sobrevivir. Este proceso comienza desde que somos embriones y no solo a partir de la adultez.
La ciencia ha identificado momentos de inflexión en nuestras vidas, instantes que modifican el ritmo de envejecimiento a nivel hormonal, genético y celular. El primero parece ser que llega en torno a los 34 años, tanto en hombres como mujeres.
Mecanismos celulares del envejecimiento
El envejecimiento no solo se observa desde fuera: ocurre a nivel celular. Con el paso de los años, nuestras células metabolizan nutrientes como grasas, lípidos, carbohidratos y azúcares de manera distinta, lo que influye directamente en cómo envejecemos. Además, la capacidad de las células para eliminar toxinas y residuos se reduce con el tiempo, afectando su salud y funcionamiento.
Uno de los mecanismos más importantes es la autofagia, el proceso mediante el cual las células "sacan la basura de casa". Con la edad, este sistema de limpieza se deteriora, haciéndolo cada vez peor, envejeciendo las células.
Asimismo, el acortamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, contribuye al envejecimiento celular. Genéticamente estamos programados para que unas cositas que tenemos en los cromosomas, que se llaman telómeros, se vayan acortando.
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Progeria: Envejecimiento Acelerado
La progeria, también conocida como «síndrome de Hutchinson-Gilford», es una enfermedad genética ultrarrara que acelera dramáticamente el envejecimiento. Es una enfermedad que tiene que ver con un solo gen. Se suele detectar durante la lactancia o la primera infancia y la esperanza de vida es limitada.
203 menores en 50 países de todo el mundo viven con progeria y laminopatías progeroides, uno de ellos en España, según datos a cierre de 2024 de Progeria Research Foundation, la única organización a nivel mundial que se encarga de estudiar e investigar esta enfermedad, tardando una media de cuatro años la obtención de su diagnóstico.
Celeridad en el diagnóstico
El retraso en el diagnóstico de enfermedades degenerativas como la progeria supone perder un tiempo valiosísimo que no se recupera en la aplicación de tratamientos preventivos o paliativos. Tenemos que ser capaces de acortar estos plazos ya que dificulta la labor preventiva y mejorar la coordinación entre todos los especialistas y entidades de referencia para que las familias puedan contar con una red de apoyo a la que puedan acceder con facilidad.
Las familias afectadas por enfermedades raras nos enfrentamos a diagnósticos tardíos, tratamientos inexistentes, escasez de información por la poca investigación que hay en este campo y la falta de conocimiento por parte de la sociedad. De hecho, se tarda una media de cuatro años hasta obtener un diagnóstico y en el 20% de los casos transcurren diez años o más hasta lograr el diagnóstico adecuado.
España es el único país de la Unión Europea donde actualmente aún no existe la disciplina de Genética como especialización sanitaria, aunque se prevé para este 2025 la aprobación e incorporación al Sistema Nacional de Salud (SNS) de las especialidades de Genética Médica y Genética de Laboratorio. La financiación pública y privada es fundamental para el avance de estudios médicos.
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Se estima que existen cerca de 6.000 enfermedades raras descritas, el 80% de origen genético. Más de 300 millones de personas en el mundo viven con una; sólo en España tres millones, de los cuales alrededor del 80% poseen certificado de discapacidad. Y lo más preocupante: más del 70% de los afectados son niños y niñas.
Dos de los grandes problemas a los que se enfrentan estos pacientes son la falta de diagnóstico y tratamiento adecuados, en gran medida debido a que no se investiga suficientemente sobre estas patologías. En el caso de la progeria, actualmente no hay cura y las terapias paliativas existentes tienen un beneficio limitado.
CiMUS: Centro de Referencia en la Investigación en Progeria
El CiMUS ha querido liderar esta jornada como centro de referencia en la investigación en progeria de mano de su investigador Ricardo Villa Bellosta quien ha obtenido recurrentemente financiación para investigar durante dos años esta rara enfermedad para la que actualmente no hay cura.
Hace 12 años, en el ratón generado por el profesor López-Otín, encontramos alterada una ruta metabólica que podría explicar algunos de los síntomas más importantes de la progeria. Posteriormente se comprobó que esta alteración también la tenían los niños con progeria. En un primer proyecto exploramos alternativas terapéuticas dirigidas a revertir farmacológicamente la alteración en esta ruta metabólica. Obtuvimos éxito y ahora, con este nuevo proyecto, no sólo pretendemos mejorar dichos tratamientos, sino también analizar el impacto de la dieta sobre la longevidad en ratones con progeria.
Al menos tenemos la alegría y la satisfacción de ver que realmente se están haciendo cosas. Es cierto que las investigaciones son muy lentas, pero por 'suerte' en nuestro caso, como estamos hablando de envejecimiento, cualquier cosa que pueda salir en relación a esta enfermedad es potencialmente extrapolable al envejecimiento del resto de la población y, por lo tanto, hay “relativo” interés en los laboratorios y en la industria farmacéutica.
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En Estados Unidos, desde la creación de la fundación en 1999, se han recaudado más de 94 millones de dólares en donaciones. En España, la asociación ha recaudado menos de 100.000 euros en donaciones en 6 años. Este contraste solo se explica por la diferencia en la mentalidad de la sociedad, y las políticas fiscales, a ambos lados del Atlántico. Además, En España, desafortunadamente, las ayudas que se dan a las enfermedades minoritarias son muy pocas.
Líneas de investigación abiertas
Los niños con progeria suelen presentar un aspecto normal cuando nacen. Durante los dos primeros años comienzan a aparecer los signos y síntomas, como crecimiento lento y caída del cabello. Los problemas cardíacos o los accidentes cerebrovasculares son las causas finales de deceso en la mayoría de los niños que padecen progeria.
La patología está causada por la mutación en una proteína que genera una versión aberrante llamada progerina y que afecta a la forma del núcleo y a la expresión de los genes, entre otras cosas. Lo curioso es que la producción de progerina se está viendo en adultos de edad avanzada y en otros trastornos.
Hasta la fecha, la progeria no tiene cura, pero las investigaciones en curso muestran cierta esperanza en cuanto al tratamiento. En este contexto, aunque se han logrado avances significativos en modelos murinos mediante terapia génica que revierten la mutación responsable, su aplicación en seres humanos aún no es viable.
Por esta razón, muchos de los tratamientos en desarrollo se enfocan en mitigar los principales síntomas de la enfermedad. En 2020, la FDA aprobó el primer medicamento disponible para tratar la progeria: el lonafarnib, que ha demostrado prolongar la vida de los pacientes en un 30% de media.
Actualmente, diversas líneas de investigación -entre ellas, las que estamos llevando a cabo en el CiMUS- tienen como objetivo evaluar nuevos tratamientos que, combinados con el lonafarnib, permitan incrementar tanto la esperanza como la calidad de vida de los niños que padecen esta dolencia.
Por el momento, podemos afirmar que los tratamientos analizados en nuestras investigaciones con modelos murinos están arrojando resultados muy prometedores y podrían tener el potencial de mejorar significativamente el tratamiento actual. La búsqueda de tratamientos para las enfermedades es un camino largo y complejo, pero con una financiación adecuada y sostenida, tarde o temprano se alcanzan resultados.
Y aquí radica uno de los principales retos a los que nos enfrentamos los científicos: asegurar una financiación adecuada y sostenida, un desafío que, en el caso de las enfermedades raras, resulta especialmente complejo.
La progeria infantil es una enfermedad genética rara, incurable y fatal caracterizada por un envejecimiento brusco y prematuro tanto en los niños como en niñas, sin distinción de razas, provocando niños con la apariencia de ancianos. Los niños con HGPS tienen un desarrollo fetal normal y nacen con un aspecto saludable.
Sin embargo, entre los 18 y 24 meses de edad aproximadamente, comienzan a manifestar muchos rasgos característicos de la vejez prematura. En estos pacientes se producen alteraciones en la integridad del tejido conectivo, componente esencial de varios órganos y tejidos como: hueso, músculo, piel, tejido subcutáneo y vasos sanguíneos.
Los signos de la progeria son la falta de crecimiento, ojos saltones, nariz en forma de pico, pérdida de peso y cabello, arrugas y manchas en la piel, rigidez, dislocación de la cadera, ateroesclerosis generalizada, además de enfermedades cardiovasculares y derrames cerebrales. Algunas de las características anteriores son similares a las encontradas en el envejecimiento humano.
En general, el proceso de envejecimiento se produce 5 a 10 veces más rápido que lo habitual en estos pacientes y por ello aparentan mucho mayor edad que la que tienen. La mayoría de los niños con progeria fallecen de enfermedades cardiacas que afectan a millones de adultos con envejecimiento normal. En este contexto, la media de edad de fallecimiento en esta patología es alrededor de los 13 años, con un rango que se extiende de los 8 a los 21 años. Estos niños no sufren la enfermedad de Alzheimer, de cataratas ni de los cánceres típicos del envejecimiento.
Otros órganos como hígado, riñones, pulmón, sistema digestivo, médula ósea y cerebro no se ven afectados por la enfermedad. Un aspecto importante es que los niños con progeria no presentan alteraciones neurológicas, son inteligentes, valientes y están llenos de vida y por esta razón su desarrollo cognitivo y emocional no se correlaciona con el envejecimiento fenotípico.
El fenotipo característico de este síndrome se debe a alteraciones en la lámina nuclear, estructura formada de filamentos intermedios (lámina A, B y C). Las funciones de la lámina nuclear son: mantener la estructura de la envoltura nuclear y la posición de los poros nucleares, servir de anclaje para la cromatina y de soporte para diversas reacciones asociadas a ella, conformar una plataforma estructural que conecta el núcleo al citoesqueleto de la célula, e influir en la actividad de proteínas que regulan la replicación del ADN, transcripción y regulación del ciclo celular. Las deficiencias de estas lámina producen un grupo de enfermedades muy heterogéneas denominadas laminopatías.
A nivel molecular, estas deficiencias son causadas por mutaciones en el gen LMNA que codifica para las lámina de tipo A y C. La laminopatía progeroide más ampliamente estudiada es el síndrome de Hutchinson-Gilford o progeria infantil.
Causas de la progeria infantil
La mayoría de los casos con HGPS presentan mutaciones puntuales en el gen autosómico LMNA, que produce una lámina A incorrecta llamada progerina. La forma anormal de pre-lámina A altera la envoltura nuclear y, en consecuencia, las células se dividen mal o no lo hacen. La restauración y renovación de los tejidos no se puede realizar y se produce un envejecimiento muy rápido.
Los núcleos de las células de los niños con progeria están deformados, presentan modificaciones estructurales (herniaciones y lóbulos). Molecularmente presentan alteraciones en la organización de la cromatina, que predispone a rupturas de la doble cadena en el ADN y a una senalización inadecuada para su reparación la cual propicia a un arresto en la replicación celular e inducción de la senescencia o muerte celular.
La progeria infantil es una enfermedad genética rara con un modelo de herencia autosómico dominante. Sin embargo, los casos típicamente son esporádicos y presentan mutaciones de novo, lo que significa que la enfermedad no fue transmitida por sus progenitores.
Las lámina A y C son codificadas por el mismo gen (LMNA) que se localiza en el cromosoma 1, mientras que la B es codificada por el gen (LMNB) ubicado en el cromosoma 5. El ARN mensajero (ARNm) que contiene información para la síntesis de la lámina C se forma por la transcripción de LMNA hasta el exón 10, mientras que para la lámina A continúa la transcripción hasta el exón 12. Los dos transcritos resultantes de diferente longitud son traducidos en los ribosomas del citoplasma y originan las lámina: C o A. Por este origen común, la lámina A se considera como una lámina C a la que se le añade un segmento extra de 77 aminoácidos.
La lámina A se sintetiza como un precursor denominado prelámina-A que, en su segmento carboxilo-terminal posee 4 aminoácidos (CAAX), donde C es cisteína, A corresponde a un aminoácido alifático y X a cualquier aminoácido. El motivo CAAX induce un proceso ordenado de modificaciones postraduc-cionales (farnesilación, metilación) que serán fundamentales para originar la lámina A madura y correctamente activa. Estos aminoácidos terminales de la lámina A no existen en la lámina C.
La mutación más frecuente que causa HGPS es una mutación puntual en la posición 1824 en el exón 11 del gen de la prelámina-A que consiste de la sustitución de una citosina por una timina en la tercera base del codón 608. Esta mutación no cambia el aminoácido codificado, pero activa un punto críptico de corte en el procesamiento del ARNm lo que provoca la síntesis de una variante de prelámina-A con pérdida de 50 aminoácidos en el extremo carboxilo. Esto no afecta el motivo CAAX que es codificado por el exón 12.
Esta proteína más corta es conocida como progerina o lámina AD50, que carece de un sitio de corte por la enzima Zmpte24 y que, por lo tanto, afecta específicamente la maduración de la prelámina-A en la lámina A, la cual permanece farnesilada constitutivamente, se acumula en el núcleo y presenta alteraciones estructurales, así como defectos en la organización de la cromatina que desarrollan los síntomas del envejecimiento prematuro.
Síntesis de la lámina A y de la progerina
El primer paso que sufre la prelámina-A es la farnesilación (unión de un grupo farnesilo, lípido de 15 carbonos), en el grupo tiol de la cisteína (C) del segmento CAAX, por medio de una farnesiltransferasa (FTasa) citosólica. Así, esta proteína se dirige hacia el núcleo y reconoce el sitio correcto de unión en la envoltura nuclear.
En un segundo paso, el grupo de los 3 aminoácidos terminales (-AAX) se separa de la prelámina quedando como aminoácido terminal la cisteína farnesilada. Este paso se realiza en la membrana del retículo endoplasmático por acción de la metaloproteinasa Zmpste24, con sus sitios activos hacia el citoplasma.
El tercer paso consiste en la metilación de la cisteína farnesilada por la acción de la isoprenilcisteína carboxil metiltransferasa también localizada en el retículo endoplasmático. Posteriormente, a través de los poros nucleares, las importinas translocan la prelámina-A al núcleo, donde finalmente experimenta un corte proteolítico por acción nuevamente de la enzima Zmpste24.
La prelámina-A se corta en dos segmentos: uno que contiene los últimos 15 aminoácidos de la prelámina-A y que es degradado (incluida la cisteína farnesilada y metilada) y el otro, forma la lámina-A madura que se fija a la envoltura nuclear interna por medio de diversas proteínas de unión.
En la progeria infantil, la lámina-A alterada más corta sufre los cambios de farsenilación, metilación y su translocación al núcleo, pero su segmento terminal de 15 aminoácidos no puede cortarse por la enzima Zmpste24. Esto es debido a que las secuencias para realizar el corte y liberación de la proteína madura están ausentes y por lo tanto permanece farnesilada y origina una proteína anormal que se denomina progerina. La progerina se acumula en el núcleo y altera la estructura de la envoltura nuclear, y consiguientemente la función nuclear y del fenotipo de este raro síndrome.
Investigación de la Progeria
En 1998, los doctores Leslie Gordon y Scott Berns crearon la fundación para la investigación de la progeria (PRF, de sus siglas en inglés) tras enfrentarse al diagnóstico de HGPS de su hijo Sam de 22 meses de edad. La falta de información de la enfermedad, la ausencia de tratamiento y de investigación científica orientada a descubrir las causas del síndrome y una potencial cura, motivaron a los doctores y a un grupo de colegas para fundar la PRF. Esta organización, única en el mundo, realiza investigación acerca de la progeria, promueve el conocimiento de la enfermedad y recauda fondos para los proyectos de investigación.
La PRF cuenta con un banco de células y tejidos de pacientes con progeria y de sus familiares para las investigaciones de la progeria y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Actualmente, la PRF tiene un registro de 49 líneas celulares de ninos con progeria alrededor de todo el mundo. Las edades de estos niños varían entre 8 meses y 17 años de edad. También se tiene el registro de 36 líneas de células de sus familiares más inmediatos.
Los miembros del Consorcio Genético y las líneas celulares del banco de células de la PRF fueron esenciales para los experimentos que condujeron al descubrimiento del gen causante de la progeria, un paso necesario para la búsqueda de la cura. El número de científicos interesados en investigar la progeria ha aumentado gracias al descubrimiento del gen.
Este primer objetivo culminó en 2003 con la identificación de la mutación del gen LMNA como causante de la enfermedad. El descubrimiento del gen causante del HGPS y el conocimiento de la patogenia molecular de la enfermedad ha propiciado investigaciones en modelos animales para profundizar en el conocimiento de la progeria.
Experimentación animal
Más allá de los estudios con cultivos celulares, los investigadores consiguieron reproducir la enfermedad usando modelos murinos modificados genéticamente en los que se sustituyó la secuencia del gen LMNA normal codificante de la lámina-A por una idéntica a la que portan los enfermos con HGPS; es decir con la mutación que impide el correcto procesamiento de la lámina-A. Al igual que ocurre en la HGPS, los ratones así modificados nacen sanos, pero inmediatamente comienzan a manifestar los mismos síntomas que se observan en los humanos.
Otro modelo animal, se basó en la importancia de la enzima Zmpste24 para el correcto procesamiento de la lámina-A. Se emplearon ratones deficientes en la proteasa Zmpste24 (ratones knockout Zmpste24−/−) para analizar los efectos de su ausencia. En los animales experimentales esta ausencia determina la acumulación de una pre-lámina A farnesilada que no es cortada en ninguno de los segmentos de aminoácidos. Los resultados demostraron que estos animales tienen apariencia normal hasta las tres semanas de vida posnatal, momento en el cual comienzan a manifestar un proceso de envejecimiento prematuro, idéntico a los niños con HGPS, caracterizado por alopecia.
Desde su origen, el ser humano ha buscado el elixir o fuente de la eterna juventud, símbolo de la inmortalidad y la longevidad. Y gracias a las mejoras en la higiene, salud y alimentación, la esperanza de vida se ha duplicado en los últimos cien años. Sin embargo, todavía estamos muy lejos de alcanzar el tiempo que vivió la persona más longeva del planeta.
En 1996 llegó al mundo un niño llamado Sam. Nació con un aspecto saludable pero pronto sus padres empezaron a ver que algo no iba bien. Sam comenzó a manifestar falta de crecimiento, pérdida de peso y cabello, arrugas y manchas en la piel, ojos saltones y rigidez. A los dos años de edad Sam fue diagnosticado con un tipo de “síndrome de envejecimiento”, el más severo, conocido como síndrome de progeria Hutchinson-Gilford. Este se caracteriza por alteraciones en la integridad del tejido conectivo -componente esencial de órganos y tejidos-, incluyendo el hueso, músculo, piel, tejido subcutáneo y vasos sanguíneos. En los próximos años desarrollaría de forma acelerada los signos característicos del envejecimiento, incluyendo problemas en las articulaciones, aterosclerosis generalizada, enfermedades cardiovasculares y derrames cerebrales. Sin embargo, mentalmente seguiría siendo un niño acorde a su edad, ya que el cerebro no se ve afectado.
Sam fue diagnosticado con progeria. No se conoce ningún tratamiento ni la causa de su dolencia. Fue entonces cuando sus padres decidieron actuar. En 1999 crearon una Fundación con el objetivo de encontrar un “elixir de la juventud” para niños con esta enfermedad rara que afecta a uno de cada 7 millones. De esta forma, en 2003 se encuentra la causa molecular de la enfermedad: la presencia de una proteína anómala llamada progerina.
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