Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce y Lactancia Materna: Información Esencial
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) es un error congénito del metabolismo. La manifestación neonatal más frecuente es la encefalopatía aguda.
¿Qué es la Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce?
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce es un error congénito del metabolismo. En estos lactantes se necesita una fórmula especial libre de leucina, isoleucina y valina.
Casos Clínicos Ilustrativos
A continuación, se presentan dos casos clínicos que ilustran la enfermedad:
Caso 1: Neonata a 7 días de vida, presentó tendencia al sueño y rechazó lactancia materna. A 9 días de vida reingreso por signos de deshidratación, pobre succión y letargia. Curso con evolución tórpida, falla ventilatoria, compromiso neurológico, dermatitis severa, acidosis metabólica, sepsis tardía y muerte. Se encontró elevación de aminoácidos de cadena ramificada y prueba genética confirmatoria de enfermedad de orina con olor a jarabe de arce.
Caso 2: Neonato de diez días de vida que ingresa por rechazo a leche materna, trastorno de sensorio e hipoglicemia. A 13 días de vida, presentó convulsiones y elevación de amonio plasmático. La cromatografía en orina de ácidos orgánicos fue positiva a dinitrofenilhidrazina. Los aminoácidos ramificados en sangre elevados y el estudio genético confirmaron el diagnóstico. Recibió nutrición parenteral y alimentación con fórmula especial libre de aminoácidos de cadena ramificada, presentó mejoría neurológica progresiva. RMN cerebral con hallazgos descritos en leucinosis.
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Actualmente, a los 2 años y 7 meses, el paciente permanece bajo seguimiento multidisciplinario.
Lactancia Materna y MSUD
En lactantes con la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce se necesita una fórmula especial libre de leucina, isoleucina y valina. Por lo tanto, la lactancia materna no es la mejor opción en estos casos.
Cribado Neonatal
Aunque existen diferentes programas de cribado neonatal (PCN) diseñados en función de la organización asistencial y recursos destinados a los programas de prevención en cada Comunidad, todos ellos están reconocidos en los diferentes sistemas sanitarios, como programas esenciales de prevención en Salud Pública.
En la actualidad, en España, está recomendado realizar el cribado neonatal en muestra de sangre impregnada en papel para, al menos, 8 entidades: hipotiroidismo congénito (HC), fenilcetonuria (PKU), deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media (MACDD), deficiencia de 3-hidroxi acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga (LCHADD), aciduria glutárica tipo I (AG-1), deficiencia de biotinidasa (BTD), fibrosis quística (FQ) y anemia de células falciformes (AF).
Los inicios del cribado neonatal se remontan a la década de los años 60, con el desarrollo de una prueba bacteriológica capaz de detectar en una gota de sangre seca, recogida en papel de filtro, una elevación de los niveles de fenilalanina (test de Guthrie)(2).
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El momento de realización de las PCN ha ido variando de acuerdo al tipo de análisis y técnica disponible, coexistiendo hasta hace pocos años PCN con muestra única de sangre seca, tomada al 2º o 3er día de vida, y otros con muestra doble (a las 24 horas y a partir del 5º día de vida).
La incorporación en los laboratorios de cribado de técnicas analíticas basadas en la espectrometría de masas en tándem (MS/MS), ha condicionado cambios significativos en el número de enfermedades potencialmente despistadas, lo que ha dado lugar al denominado cribado metabólico expandido.
El propósito de los análisis utilizados en el cribado neonatal es identificar a todos los RN presuntamente positivos y clasificarlos respecto a la probabilidad de que tengan un trastorno concreto, con un mínimo aceptable de resultados falsos positivos.
Esto implica establecer un punto de corte arbitrario para los analitos/marcadores cuantificados. En este punto, señalar que los PCN no son procedimientos de diagnóstico definitivo, identifican grupos de personas de alto riesgo a las que se les ofrece un diagnóstico.
Los individuos que presenten un resultado positivo requerirán procedimientos diagnósticos posteriores y, para ello, los PCN deben integrarse con unidades clínicas y de laboratorio especializadas en el diagnóstico y el tratamiento de cada una de las enfermedades sometidas a cribado.
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El beneficio principal de un PCN es la prevención de discapacidades asociadas a la enfermedad.
Los PCN tienen diferentes sistemas organizativos basados en su adaptación a las distintas estructuras sanitarias, con la finalidad de obtener la máxima calidad analítica y cobertura. La estrategia se deberá planificar, de forma que se alcance una cobertura del 100% de los RN y el tratamiento temprano del 100% de los casos detectados.
Clásicamente, se definieron unos criterios para que un trastorno se incluya en el screening masivo: que la gravedad de la enfermedad curse con morbilidad (retraso mental) o mortalidad si no se diagnostica en el período neonatal; que exista un tratamiento eficaz; que la frecuencia de la enfermedad sea relativamente elevada (al menos, 1 de cada 10.000-15.000 RN); y que exista un método analítico de cribado rápido, fiable y de bajo coste (Wilson & Jungner 1968)(4).
Aunque de forma global estos criterios permanecen vigentes, tras la incorporación de la tecnología de MS/MS, la prevalencia de la enfermedad evaluada sería la suma de la prevalencia de cada una de las enfermedades detectadas con la misma prueba(5). Bajo esta premisa, podría considerarse eficiente incluir el cribado para enfermedades con muy baja prevalencia (< 1:50.000 RN) detectadas mediante MS/MS(6).
De acuerdo a estas y otras consideraciones, en el año 2005, la Academia Americana de Pediatría (AAP) y la Asociación Americana de Genética Médica (American College of Medical Genetics, ACMG) emitieron una recomendación para los EE.UU. con los trastornos que deberían despistarse en los PCN.
De acuerdo a estas recomendaciones, en algunas regiones, se está cribando para más de 50 condiciones genéticas, a pesar de que, en muchas ocasiones, ni el pediatra ni otros profesionales de Atención Primaria están suficientemente familiarizados con dichas condiciones.
Aunque las estrategias de obtención de las muestras biológicas puedan diferir, como norma general, se recomienda una extracción única de sangre capilar a partir de las 48 h de vida del RN, tras una ingesta de 24 horas de alimento.
La extracción de sangre capilar la deberá realizar exclusivamente personal sanitario y nunca los padres, siendo la punción del talón el procedimiento habitual.
Para minimizar el dolor del procedimiento de punción, se recomienda administrar durante el procedimiento: una toma de lactancia materna, soluciones de glucosa o chupetes impregnados en sacarosa.
La punción debe realizarse con lanceta estéril con punta < 2,4 mm en la porción medial o lateral de la superficie plantar del talón, para evitar daños osteo-articulares; debe haberse masajeado el pie previamente para aumentar el flujo sanguíneo en la zona y desinfectado con alcohol de 70º, evitando el uso de derivados iodados.
Después de la punción, se debe limpiar la primera gota de sangre con una gasa estéril, dejar que se forme una nueva gota grande de sangre y que esta caiga sobre el papel absorbente de forma que la sangre se absorba y llene el círculo por completo con una sola aplicación (Fig. 1).
Debe aplicarse la sangre solamente en uno de los lados del papel, examinando ambos lados para asegurarse de que la sangre haya traspasado uniformemente el papel.
Para que la muestra sea óptima, las manchas de sangre que se obtienen deben contener, al menos, 75 μl (13 mm de diámetro, aproximadamente) y deben dejarse secar en una superficie horizontal no absorbente, seca y limpia durante, al menos, una hora a temperatura ambiente, evitando la luz solar directa.
Las muestras, una vez obtenidas, deben enviarse al laboratorio lo antes posible, a poder ser dentro de las 24-48 h siguientes a la extracción.
Se debe evitar, siempre que sea posible, el contacto entre las muestras, utilizando, si es necesario, un papel separador entre las tarjetas.
Debe evitarse tocar o manchar las gotas de sangre con agua, desinfectantes, jabones o alcohol, para evitar cualquier tipo de contaminación e interferencias.
También es posible realizar estudios de cribado a partir de muestras de orina en papel de filtro, utilizando técnicas analíticas basadas en MS/MS o en cromatografía de gases y espectrometría de masas (GC/MS), que permiten: la confirmación diagnóstica, complementar la información de la muestra de sangre o ampliar horizontes a nuevos diagnósticos.
En algunas regiones de Canadá y países asiáticos, se han iniciado PCN en muestras de orina.
RN con patología grave al nacimiento: se recomienda tomar una muestra en el momento del ingreso (si es posible antes de que puedan recibir tratamiento antibiótico o alimentación parenteral) y repetirla a las 48-72 horas de vida, según resultados.
Merecen además especial atención, otras situaciones clínicas, como son las transfusiones previas a la toma de muestra cribado, que obligan a realizar una toma de muestra a las 48-72 horas de la transfusión y repetirla a los 120 días.
En los RN alimentados con alimentación parenteral, debe realizarse una toma de muestra a las 48-72 horas después de haber iniciado la alimentación enteral, con independencia de la edad del niño en ese momento.
El HC tiene una importancia extraordinaria en el niño por su potencial repercusión sobre su desarrollo intelectual, dado que las hormonas tiroideas son imprescindibles para el desarrollo cerebral, siendo esta la causa de retraso mental prevenible más frecuente.
La frecuencia de la enfermedad en 1/3.500 RN vivos, justifica la existencia de un programa de cribado neonatal. La enfermedad que es diagnosticada precozmente con inicio de tratamiento dentro del primer mes de vida se ha asociado a coeficientes de inteligencia dentro de los límites de la normalidad, sin presentar problemas de aprendizaje, y con crecimiento satisfactorio.
Existen formas de HC transitorio, debidas a prematuridad, utilización de compuestos yodados o consumo materno de ciertos medicamentos.
El cribado sistemático neonatal se basa en la determinación del nivel de TSH en sangre obtenida del talón de los RN y depositada en cartulinas de papel de filtro.
El nivel de TSH, por definición, está siempre elevado (≥ 10µUI/ml) en el hipotiroidismo primario. El estudio de confirmación de los casos positivos o dudosos se realiza mediante la medida de los niveles séricos de T4 libre, que habitualmente está descendido, pero que, en algunos casos, puede ser normal.
Existen situaciones de alteración hormonal intermedia, con valores elevados de TSH con T4 normal (hipertirotropinemia con TSH≥10 µUI/ml y tT4>6 µg/dl), o valores de TSH normal con T4 baja (hipotiroxinemia con TSH<10 µUI/ml y tT4<6 µg/dl).
La tecnología de MS/MS automatizada es un procedimiento por el cual se pueden identificar simultáneamente una gran cantidad de enfermedades metabólicas (más de 40 ECM) en una misma muestra, muchos de las cuales son adecuadamente tratables.
El paradigma de los EIM incluidos en los PCN es la PKU, una enfermedad del metabolismo de la fenilalanina (Phe) que se transmite de forma autosómica recesiva.
Su prevalencia oscila entre 1/12.000-1/18.000 RN, según se valoren las formas de PKU clásica o las formas moderadas/hiperfenilalaninemias (HFA).
El cribado se realiza midiendo por MS/MS la Phe y tirosina (Tyr) en sangre extraída a las 48-72 horas de vida del RN, impregnada en papel absorbente.
Esta tecnología, al tener una alta sensibilidad, ha permitido adelantar la toma de muestras respecto a la utilizada antiguamente, donde era necesario que el niño o niña hubiera ingerido alimentación, al menos, 4-5 días.
Los trastornos de la beta oxidación mitocondrial son EIM de los ácidos grasos, bien por mutaciones en MCADD o en LCHADD, que se trasmiten de forma autosómica recesiva.
La prevalencia de estos dos trastornos es muy variable, entre 1/9.000 y 1/100.000 RN. Como consecuencia de estos fallos, se origina un acúmulo de ácidos grasos, así como de sus derivados conjugados, acilcarnitinas y acilglicinas en sangre y orina.
Esto dará lugar a graves problemas fisiopatológicos, a un defecto de energía y/o a un acúmulo de moléculas tóxicas. La clínica aparece en situaciones de descompensación metabólica, cuando hay un aumento de las necesidades energéticas o disminuye el aporte alimenticio.
La AG-1 es una enfermedad del metabolismo de los ácidos orgánicos por defecto de la enzima GCDH (glutaril-CoA-deshidrogenasa), que se transmite con herencia autosómica recesiva, con una prevalencia en España de 1/85.000 RN.
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