Baja Respuesta Ovárica: Causas, Diagnóstico y Soluciones
Se estima que entre el 6% y el 36% de las pacientes que se someten a un tratamiento de reproducción asistida presentan una baja respuesta ovárica. Dichas pacientes, conocidas muchas veces como bajas respondedoras, necesitan un tratamiento basado en su caso particular. La definición de baja respuesta ovárica sigue siendo un tema de debate en la actualidad.
¿Qué es la Baja Respuesta Ovárica?
La baja respuesta ovárica (BRO) en una estimulación es uno de los principales retos y desafíos a los que un especialista en RA se puede enfrentar. El término de baja respuesta ovárica se emplea cuando el número de ovocitos recuperados en la punción ovárica es muy bajo o nulo. La baja respuesta ovárica hace referencia a la escasa obtención de óvulos maduros después de la estimulación ovárica en un tratamiento de FIV. Sin embargo, no existe un acuerdo general para definir la baja respuesta a la estimulación ovárica entre los especialistas.
Uno de los factores que más influye para tener una baja respuesta ovárica es la edad de la mujer, sin embargo no es el único. Para sorpresa de muchas personas, el proceso de envejecimiento ovárico comienza en el desarrollo fetal. Una niña, en el momento de su nacimiento, dispone de 1 a 2 millones de ovocitos. Paralelamente a este proceso biológico, se da la pérdida de calidad de los ovocitos.
No existen unos criterios uniformes para definir la baja respuesta ovárica. De hecho, no fue hasta 2010, cuando la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología llegó al consenso en su definición (Criterios de Bolonia). Según los Criterios de Bolonia, se considera que existe una baja respuesta cuando están presentes como mínimo dos de estos criterios:
- Edad mayor de 40 años o algún otro factor de riesgo de baja respuesta.
- Ciclo previo con baja respuesta. Se considera que un ciclo ha tenido baja respuesta si se obtienen 3 o menos ovocitos tras haber seguido un protocolo de estimulación ovárica habitual.
- Test de reserva ovárica con resultado disminuido: recuento de folículos antrales (RFA) más bajo de 5-7 u hormona antimülleriana (AMH) inferior a 0,5-1,1 ng/ml.
Además, dentro de los criterios de Bolonia se consideró que aquella paciente que presentara al menos dos bajas respuestas en dos estimulaciones ováricas a dosis máximas también debería considerarse parte de este grupo. Además, también se considera que una mujer es baja respondedora cuando, después de haberse sometido a dos ciclos de estimulación ovárica a dosis máximas, se obtienen dos bajas respuestas. Como se puede apreciar, los criterios de Bolonia siguen siendo muy heterogéneos.
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Sin embargo, la posterior Clasificación de POSEIDON consiguió una mejor estratificación de las pacientes, según su edad (menor o mayor de 35 años) y su reserva ovárica (RFA mayor o menor de 5 y AMH mayor o menor de 1,2 ng/ml). Con el fin de solucionar este problema de heterogeneidad, se propuso un nuevo sistema de clasificación denominado “criterios de Poseidón”, elaborado por el grupo POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number) (Alviggi et al., 2016). El objetivo de los criterios de Poseidón era lograr un mejor manejo clínico (más personalizado) de las pacientes con baja respuesta a la estimulación ovárica. Sin embargo, tampoco es un sistema perfecto y presenta algunas limitaciones a su uso.
¿Por qué se produce? ¿Se puede predecir la baja respuesta ovárica?
Los casos de baja respuesta se confirman después de realizarse la estimulación ovárica. Pese a que las causas de la baja respuesta no son del todo conocidas, se han descrito algunos factores que estarían relacionados y podrían ayudar a predecir la baja respuesta de los ovarios a los medicamentos administrados para la estimulación:
- Edad: factor relacionado inversamente con la reserva ovárica. A mayor edad, menor número de óvulos y peor será la respuesta a la estimulación ovárica.
- Envejecimiento del ovario.
- Reducción de la masa ovárica por cirugía, quimioterapia o endometriosis.
- Proceso autoinmune.
- Alteraciones hormonales.
- Exposición a tóxicos.
- Tabaquismo o alcoholismo.
- Índice de Masa Corporal (IMC) aumentado.
- Causas genéticas.
En ausencia de un ciclo previo, se ha determinado de forma consensuada que los factores a tener en cuenta son el recuento de folículos antrales y la determinación del nivel de hormona antimulleriana (en ese orden) los que predicen el grado de respuesta ovárica a la estimulación y, por ende, los más importantes en la determinación de la dosis adecuada de gonadotropina diaria.
Consecuencias de la Baja Respuesta Ovárica
La baja respuesta ovárica no siempre va asociada a infertilidad. Sin embargo, estos factores sí pueden estar relacionados con un peor pronóstico en tratamientos reproductivos de Fecundación In Vitro y vitrificación de ovocitos, ya que aportan más riesgo de cancelación de ciclo, de que se den menos número de ovocitos recuperados. El limitado número de ovocitos obtenidos lleva a un menor número de embriones disponibles durante un tratamiento de reproducción asistida, dando lugar a menores tasas de gestación clínica. Además del número reducido de ovocitos, estos casos se suelen asociar a una tasa inferior de maduración ovocitaria, peor calidad embrionaria y mayor tasa de cancelación del ciclo de reproducción asistida. Es por ello que la baja respuesta de los ovarios tiene consecuencias indeseadas, ya que se obtiene un número bajo de óvulos para fecundar.
A largo plazo, en cuanto a salud de la mujer, la baja reserva ovárica puede ir unida a un fallo ovárico prematuro (FOP). Hablamos de FOP cuando se produce el cese de la menstruación en pacientes menores de 40 años. Esto puede afectar hasta al 1% de la población de mujeres.
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Soluciones y Tratamientos para la Baja Respuesta Ovárica
El tratamiento a la baja respuesta ovárica varía desde la donación de ovocitos, acumulación de ovocitos mediante vitrificación para aumentar su cantidad en el momento de la fecundación, los protocolos de estimulación personalizados: algunos con medicación coadyuvante que tratará de mejorar la respuesta a las gonadotrofinas, estimulación con altas dosis de FSH y/o FSH+LH, estimulación con pauta más suave “mild stimulation” y hasta ciclos naturales sin estimulación ovárica. Actualmente se están comenzando a utilizar técnicas más experimentales para la baja respuesta ovárica, como el rejuvenecimiento ovárico. Sin embargo, además de estas opciones experimentales, son varias las alternativas para las mujeres con baja respuesta ovárica en los tratamientos de fertilidad.
Estrategias de tratamiento
- Conversión de un ciclo de FIV en un ciclo de IA: En caso de observar el desarrollo de solo 1 o 2 folículos por ecografía, se puede considerar la posibilidad de convertir el ciclo de FIV en un ciclo de inseminación artificial (IA). Esto solo es posible cuando se valore el resto de factores y siempre que no exista un factor masculino severo.
- Pretratamiento con andrógenos: Después de haber tenido un ciclo de estimulación ovárica con baja respuesta, se puede intentar un pretratamiento con andrógenos para conseguir un mayor número de folículos en la estimulación. Estos tratamientos pueden ser con testosterona transdérmica o con DHEA, aunque su eficacia en estos casos no está demostrada.
- Acumulación de óvulos con ciclos de vitrificación: Con el fin de obtener un mayor número de óvulos en el laboratorio que aumente la probabilidad de conseguir embriones de calidad para la transferencia, se realizan varios ciclos de acumulación de óvulos. Estos consisten en vitrificar todos los óvulos obtenidos en cada ciclo hasta llegar a un número óptimo. Es entonces cuando se desvitrifican, se juntan con los obtenidos en la última punción y se realiza una ICSI para fecundarlos. Por otro lado, también es posible realizar esta misma estrategia de "acumulación" de óvulos realizando dos estimulaciones en un mismo ciclo, lo que se conoce como doble estimulación. El DuoStim se basa en la estrategia de una doble estimulación en el mismo ciclo. Esta técnica (protocolo Shanghai) ha demostrado que es posible obtener más ovocitos en un menor tiempo al no tener que esperar a la siguiente menstruación. Comparándolos con la estimulación convencional, los resultados a nivel de número de embriones y tasa de recién nacido vivo son mejores.
- Ovodonación: Cuando ya han sido varios los ciclos de FIV cancelados por baja respuesta ovárica, la alternativa con más éxito sería la donación de óvulos u ovodonación. En la FIV con ovodonación, los óvulos donados por una donante de óvulos son fecundados con el esperma del marido de la mujer receptora. Esta opción reproductiva tiene elevadas tasas de éxito, pero también presenta el inconveniente de tener que renunciar a la carga genética de la mujer y su elevado coste.
Estudio Delphi sobre la Estimulación Ovárica
La compañía farmacéutica especializada en salud de la mujer, Gedeon Richter, ha llevado a cabo un Estudio Delphi en el campo de la fertilidad para el que han contado con un comité científico formado por 8 miembros y en el que han participado 40 centros españoles especializados en reproducción asistida. Este estudio responde a una necesidad de unificar criterios en cuanto al uso de hormonas en pacientes sometidas a estimulación ovárica para fecundación in vitro. El doctor Gorka Barrenetxea, coordinador del estudio y director médico de Reproducción Bilbao, indica que “a la luz de los resultados del informe Delphi, se han emitido una serie de recomendaciones basadas en consensos alcanzados por el panel de expertos.
Se han tratado 3 bloques de análisis: el perfil de las pacientes[1], los protocolos de estimulación ovárica y la seguridad y eficacia de los dispositivos. La clasificación de las pacientes se ha realizado teniendo en cuenta su edad y los resultados de ciclos previos, analizando dosis de gonadotropinas y número de ovocitos recuperados.
En este estudio Delphi se ha podido encontrar que más del 80% del panel de expertos están de acuerdo en que la monoterapia con FSH es lo recomendado en mujeres menores de 35 años con normo y alta respuesta, con pautas de dosis variables en función de las características de cada paciente que se están sometiendo a estimulación ovárica, y se sitúa entre las 150-300 IU. Estos datos coinciden con las guías de la ESRHE[2]. En caso de pacientes con baja reserva ovárica las dosis dictadas son de 300 UI y en alta respuesta y ovarios poliquísticos de 75-150 UI.
En cuanto a los protocolos de estimulación ovárica de monoterapia vs. terapia combinada, con antagonistas, hay que destacar que el tratamiento combinado de estimulación ovárica sólo está indicado en determinados grupos de pacientes, mayores de 35 años y con pobre respuesta en ciclos previos. Fuera de este grupo no hay beneficios con pauta combo. Otras indicaciones para agregar fármacos con acción LH son la supresión excesiva de LH hipofisaria o la falta de respuesta a la LH en ciclos previos.
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Otra de las conclusiones a las que llega el estudio hace referencia al número de ovocitos a obtener con una estimulación ovárica. El doctor Barrenetxea indica que “a la luz de las recomendaciones consensuadas por los expertos, tal número adecuado significa, en mujeres con baja reserva, intentar obtener el máximo posible de ovocitos (a partir de los folículos antrales disponibles) y, en mujeres normorespondedoras, un número de ovocitos situado entre 10 y 15.”
La SEF, en su registro de 2019, indica que para obtener un embarazo es necesario recuperar 14,3 ovocitos de media y es necesario inseminar 11,3 ovocito para este mismo fin. Además, se ha establecido que las diferentes gonadotropinas no alteran la calidad ovocitaria.
Preguntas Frecuentes
¿Una baja respuesta a la estimulación ovárica es motivo de cancelación de la FIV?
No. La posibilidad de vitrificar ovocitos permite continuar con la estimulación, hacer la punción folicular, obtener los ovocitos o pocos ovocitos que se puedan conseguir de esa estimulación, vitrificarlos para hacer un siguiente ciclo y después acumular los que se tienen congelados y los que se puedan conseguir en el siguiente ciclo. Por tanto, cancelar un ciclo por una baja respuesta a la estimulación no es indicativo.
¿Puedo quedar embarazada con baja respuesta ovárica?
La respuesta es sí. Cuando en un tratamiento de fertilidad se observa una baja respuesta a la medicación hormonal, se puede indicar el cambio de un ciclo de IA a FIV. Otra alternativa sería modificar el protocolo de estimulación ovárica o acumular ovocitos durante varios ciclos de estimulación, previamente a su fecundación. Como última opción, el embarazo se podría conseguir en bajas respondedoras mediante la FIV con óvulos de donante.
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