Leucemia en Bebés Recién Nacidos: Causas, Síntomas y Tratamiento
La leucemia es el cáncer de las células de la sangre. Estas células son los leucocitos (glóbulos blancos o células defensivas), hematíes o glóbulos rojos (llevan el oxígeno) y las plaquetas (para la coagulación de la sangre).
Todos ellos se forman en un tejido llamado médula ósea, que está dentro de los huesos. Contiene las células madre hematopoyéticas. De estas nacen las células de la sangre.
Hay varios tipos de leucocitos: linfocitos (T y B), granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y monocitos) y basófilos. Cada uno tiene distintas misiones en el sistema inmunitario.
La leucemia tiene lugar cuando la médula ósea produce leucocitos inmaduros (blastos) en cantidades excesivas. Los blastos no cumplen su trabajo normal. Y además invaden el espacio de las células sanas de la médula ósea, de la sangre y de otros tejidos (sistema nervioso, piel, testículo).
Tipos de Leucemia
Según el tipo de célula que se hace maligna, distinguimos dos tipos:
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- Leucemia linfoblástica: del linfocito inmaduro. Es la más habitual en los niños, un 80% de los casos. La célula maligna se llama linfoblasto.
- Leucemia mieloblástica: del granulocito inmaduro, que normalmente se trasformaría en neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Esta célula maligna se llama mieloblasto.
- Leucemía sin diferenciación: es poco frecuente, un 4% de los casos en niños.
Según su forma de aparición, pueden ser agudas (de presentación rápida) o crónicas (de desarrollo más lento). En los niños, el 95% de las leucemias son agudas.
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia más frecuente en la infancia, constituyendo el 80% de todas las leucemias agudas de la edad pediátrica. El 25 y el 19% de todos los tumores en menores de 15 y 19 años, respectivamente, son LLA.
Frecuencia de la LLA en Niños
La leucemia es el tipo de cáncer más frecuente en la infancia. Supone el 28% del total. La LLA es el tipo más habitual (80% del total de leucemias). En España, se diagnostican cada año unos 300 nuevos casos de LLA en niños. Puede aparecer a cualquier edad. Pero es más frecuente entre los niños de 2 a 5 años. Hay más casos en los varones.
Causas de la LLA Infantil
No se sabe la causa exacta en cada caso. Los estudios actuales sugieren la unión de diversos factores como las alteraciones en los genes de las células madre y los factores medioambientales: radiaciones ionizantes, sustancias químicas (benceno, tabaco) y virus.
En algunas personas, hay predisposición genética para que se desarrolle leucemia: síndrome de Down, síndrome de Li-Fraumeni, síndromes de fallo medular y algunos tipos de inmunodeficiencia.
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Como en toda enfermedad neoplásica, la secuencia de acontecimientos que derivan en la transformación maligna de una célula es multifactorial. En el caso de la LLA, estos eventos se producen durante el desarrollo de la estirpe linfoide.
Estos precursores linfoides presentan una alta tasa de proliferación y de reordenamientos genéticos; características que favorecen la aparición de mutaciones espontáneas y de otras alteraciones citogenéticas que facilitan la transformación maligna.
En más del 75% de las LLA de pacientes pediátricos, se pueden detectar anomalías genéticas primarias. Los modelos experimentales nos han permitido conocer que, para que se desarrolle una leucemia, son necesarias varias alteraciones genéticas. Los estudios de Mullinghan han identificado una media de 6 alteraciones en las copias de DNA en los casos de LLA infantil.
Entre los factores medioambientales que pueden facilitar el desarrollo de leucemia, destaca la exposición a las radiaciones ionizantes. El aumento de incidencia de leucemia entre los supervivientes de Hiroshima y Nagasaky se relacionó con la proximidad a la explosión. Se cree que el 1% de las leucemias en el adulto son secundarias a las pruebas radiológicas realizadas durante su vida.
La exposición a diferentes productos químicos, como el benceno, se ha asociado a LMA en el adulto. También, la quimioterapia, utilizada para el tratamiento de distintos tumores, puede tener efecto leucemógeno (por ejemplo, los agentes alquilantes o los inhibidores de la topoisomerasa II).
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Síntomas de la LLA en Niños
Los síntomas de LLA no solo se dan en esta enfermedad. Pero si aparecen varios y no hay otra enfermedad que los justifique, el pediatra pensará en la LLA. Suelen comenzar de forma rápida (días o semanas). Los linfoblastos ocupan el sitio de las células sanas y causan:
- Cansancio y palidez (se debe a la falta de hematíes o anemia).
- Fiebre e infecciones repetidas o graves (porque hay menos leucocitos sanos).
- Hematomas numerosos o sangrado (por falta de plaquetas).
- Adenopatías o ganglios engrosados y numerosos.
- Aumento del tamaño del hígado y del bazo (por ser órganos del sistema inmunitario). El abdomen puede estar abombado y doloroso.
- Dolor de huesos o articulaciones. La médula ósea con linfoblastos ocupa más espacio en el hueso y produce dolor. Puede haber problemas de movilidad (cojera).
- Dolor de cabeza, vómitos, somnolencia exagerada (por la llegada de linfoblastos al sistema nervioso central y al líquido cefalorraquídeo).
- Falta de apetito.
- Aumento de tamaño de los testículos (por la presencia de linfoblastos en estos).
- Dificultad para respirar si hay linfoblastos en el tórax.
Los síntomas iniciales al diagnóstico suelen ser la consecuencia de la infiltración de los linfoblastos en la médula ósea: anemia, trombopenia, leucopenia, dolores óseos, etc.
La presentación clínica de los pacientes con LLA refleja la infiltración de la médula ósea por parte de los blastos y la extensión extramedular de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes al diagnóstico son aquellos relacionados con la insuficiencia medular: anemia (palidez, astenia), trombopenia (equimosis, petequias) y neutropenia (fiebre).
La duración de los síntomas en pacientes con LLA puede ser de días e, incluso, meses. La anorexia es frecuente, pero no la pérdida de peso significativa.
Ante un niño con sospecha de leucemia, debemos realizar una buena anamnesis en busca de signos y síntomas compatibles con el fracaso hematopoyético o la infiltración extramedular. La exploración debe ser exhaustiva y minuciosa.
Tabla III. Síntomas y datos analíticos más frecuentes en pacientes con LLA.
| Síntomas | Datos Analíticos |
|---|---|
| Cansancio | Anemia |
| Palidez | Trombopenia |
| Fiebre | Leucocitosis o Leucopenia |
| Hematomas | Blastos en sangre periférica |
| Dolor óseo | Elevación de LDH y ácido úrico |
Confirmación del Diagnóstico de LLA
Cuando el pediatra tiene la sospecha, pide una analítica de sangre. En esta pueden verse alteraciones de las células o de otros componentes sanguíneos.
Después se estudiará la médula ósea. Para ello, el pediatra especialista en Hemato-Oncología hará una punción en el hueso (generalmente en la cadera) para extraer la muestra. Esta muestra se estudiará con varias técnicas. Con ellas se confirmará el diagnóstico de LLA y su tipo.
También se harán otras pruebas para valorar la situación general del niño. Entre ellas, una punción lumbar: se analiza el líquido cefalorraquídeo que, junto con las meninges, rodean el sistema nervioso.
En la mayoría de los pacientes que se diagnostican de LLA, lo primero que se realiza y que confirma las sospechas es un hemograma. En él nos encontramos con una leucocitosis a expensas de linfoblastos en un 50% de los casos aproximadamente, anemia en el 80% y trombopenia (con menos de 100 x 109/L plaquetas) en el 75% de los casos. En la extensión de la sangre periférica al microscopio, se suelen observar los linfoblastos (aunque no siempre aparecen).
El diagnóstico definitivo de una leucemia aguda siempre se debe realizar mediante el análisis morfológico, molecular y citogenético del aspirado de la MO. Nunca deberemos iniciar un tratamiento sin haber obtenido una muestra de MO. La presencia de al menos un 25% de blastos en la MO confirmará el diagnóstico. El subtipo de LLA se definirá con los estudios morfológicos, de biología molecular y citogenéticos de dicho aspirado.
Se realizará examen del líquido cefalorraquídeo siempre en toda leucemia al diagnóstico, para descartar la afectación inicial del SNC. Una radiografía de tórax inicial nos permitirá conocer la existencia de una masa mediastínica.
Otros estudios que se realizan al diagnóstico son: ecografía abdominal, estudio cardiológico (previo al tratamiento que incluye fármacos cardiotóxicos), bioquímica sanguínea (incluyendo LDH, ácido úrico, calcio, fósforo, transaminasas, etc.), estudio de coagulación, serologías (hepatitis viral, VIH, herpes, CMV, etc.) e inmunoglobulinas.
Posibilidades de Curación de la LLA
Con los tratamientos actuales el pronóstico de la LLA infantil es bueno: a los 3 años del diagnóstico más del 90% de los niños se han curado. Según algunos factores (edad, tipo y número de leucocitos, afectación del sistema nervioso, alteraciones genéticas) y la respuesta al tratamiento, distinguimos tres grupos pronósticos (riesgo estándar, riesgo intermedio y riesgo alto). Cada uno tiene diferentes posibilidades de curación.
La supervivencia de los pacientes con LLA se ha incrementado notablemente en las últimas décadas, pasando de una supervivencia de menos del 10% en los años sesenta a presentar, con los tratamientos actuales, una supervivencia libre de enfermedad superior al 80% en la mayoría de los casos. Las publicaciones más recientes sitúan la supervivencia global a 5 años de los pacientes con LLA en un 91%(1,2). A pesar de estos excelentes resultados, todavía un pequeño grupo de pacientes, en torno al 10-20%, fracasan en el tratamiento.
Actualmente, el factor pronóstico más importante de las LLA es la respuesta precoz al tratamiento, cuantificado por la enfermedad mínima residual (EMR). La respuesta precoz al tratamiento refleja las características genéticas de los linfoblastos, las características farmacodinámicas y farmacogenéticas del paciente y el efecto de la quimioterapia sobre las células.
Los pacientes con una edad inferior a un año continúan teniendo un pronóstico claramente peor que el resto de los pacientes.
Tratamiento de la LLA
Su tratamiento principal es la quimioterapia. Su composición y duración será diferente según el grupo pronóstico. Es más intensa y larga en las de alto riesgo. Se busca eliminar todos los linfoblastos del organismo. Es lo que se llama lograr la remisión completa.
Se divide en fases: inducción, consolidación, reinducciones y mantenimiento. Se puede administrar por vía venosa, por la boca (pastillas) o por punción lumbar. Para hacer las técnicas dolorosas se usa la sedación y la analgesia. Se trata de intentar que los niños no sufran de forma innecesaria.
Además, se utilizan tratamientos de soporte, para evitar o disminuir los efectos negativos de la quimioterapia.
En algunos casos puede ser necesario el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Este trasplante puede ser de un familiar o de un donante compatible que no sea familiar. Se puede sacar de la médula ósea, sangre de cordón umbilical o sangre. El Registro Español de Donantes de Médula Ósea de la Fundación Josep Carreras (REDMO) agrupa a los donantes españoles y nos conecta con los registros de donantes internacionales.
En los últimos años hay nuevos tratamientos, como la inmunoterapia y las moléculas diana. Cada vez hay más estudios en marcha. Se han empezado a usar en casos de recaída o que no responden a quimioterapia, pero también se valora utilizarlos desde el principio en algunos tipos de LLA. Además de ser eficaces, se valora que pueden tener menos efectos negativos.
Tras finalizar el tratamiento, el niño tendrá revisiones periódicas de control y para prevenir o tratar las posibles complicaciones de la enfermedad o del tratamiento.
El tratamiento de los pacientes con LLA está adaptado al riesgo del paciente al diagnóstico y comprende tres fases: inducción, intensificación (consolidación) y mantenimiento.
Actualmente, la tendencia actual es realizar un tratamiento adaptado al riesgo de cada paciente recientemente diagnosticado de LLA; es decir, vamos a administrar un tratamiento más intensivo al paciente que tiene mayor riesgo de recaída al diagnóstico y vamos a tratar de no sobretratar al paciente de riesgo estándar.
- “Bajo” riesgo: LLA de estirpe celular B, edad entre 1 y 9 años, recuento leucocitario inicial menor de 50 x 109/L y presentar la fusión TEL-AML1 y/o hiperdiploidia (trisomías 4, 10 y/o 17).
- Pacientes de muy alto riesgo: este grupo lo constituyen un reducido número de pacientes, constituido principalmente por los enfermos que no tienen una buena respuesta a la quimioterapia, no alcanzando la remisión completa tras la inducción o manteniendo cifras de EMR elevadas durante el tratamiento.
- Lactantes: la leucemia en el lactante (niños menores de un año), por su peor pronóstico, se considera un grupo de riesgo aparte. La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en el mayor estudio multicéntrico realizado (INTERFANT 99) son del 46,4% y 53,8%, respectivamente, a los 5 años.
Se recomienda que la evaluación inicial y el tratamiento posterior de los pacientes pediátricos y adolescentes con LLA se realicen en centros especializados de hemato-oncología infantil.
El objetivo de la inducción es erradicar más del 99% de las células leucémicas iniciales y restaurar una hematopoyesis normal y un buen estado de salud.
Decimos que un paciente está en remisión completa cuando no existe evidencia de leucemia ni en su exploración física ni en el examen de sangre periférica ni de médula ósea. Los valores en sangre periférica deben ajustarse a los normales para la edad del paciente, y la médula ósea debe tener una celularidad normal, con menos del 5% de blastos. La remisión completa incluye también la ausencia de afectación del SNC o de afectación extramedular.
Obtener la remisión completa es la base del tratamiento de la LLA y un requisito imprescindible para tener una supervivencia prolongada.
Con la mejoría de los tratamientos de soporte y de los agentes quimioterápicos, la tasa de remisión completa alcanzada se aproxima al 96-99%.
Aunque no se han observado diferencias significativas entre los distintos tratamientos de inducción de los diferentes protocolos internacionales, la administración de ciclofosfamida y el tratamiento intensificado con asparraginasa se consideran beneficiosos en el tratamiento de inducción de las LLA-T. Así mismo, el tratamiento con imatinib (un inhibidor de tirosín cinasas) y los nuevos inhibidores, como el dasatinib o nilotinib, han aumentado la tasa de remisión en los pacientes con LLA con cromosoma Philadelphia positivo.
La fase de intensificación es la administración de un tratamiento intensivo inmediatamente tras finalizar la inducción. El objetivo de la misma es erradicar las células leucémicas residuales que han sido resistentes al tratamiento de inducción, contribuyendo con ello a disminuir el riesgo de recaída.
Los pacientes con LLA requieren trata...
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