Leucemia en Niños: Causas, Síntomas y Tratamiento
La leucemia es el cáncer infantil más frecuente, diagnosticándose unos 300 nuevos casos al año en España, lo que supone el 27,9% de todos los tumores malignos pediátricos, según el registro español de tumores infantiles (RETI-SEHOP).
¿Qué es la leucemia?
Cuando hablamos de leucemia nos referimos a un heterogéneo grupo de enfermedades caracterizadas por la infiltración en la sangre, médula ósea y otros tejidos de células cancerosas originadas en la propia médula. La leucemia es el cáncer de las células de la sangre.
Estas células son los leucocitos (glóbulos blancos o células defensivas), hematíes o glóbulos rojos (llevan el oxígeno) y las plaquetas (para la coagulación de la sangre). Todos ellos se forman en un tejido llamado médula ósea, que está dentro de los huesos. Contiene las células madre hematopoyéticas. De estas nacen las células de la sangre.
La leucemia tiene lugar cuando la médula ósea produce leucocitos inmaduros (blastos) en cantidades excesivas. Los blastos no cumplen su trabajo normal. Y además invaden el espacio de las células sanas de la médula ósea, de la sangre y de otros tejidos (sistema nervioso, piel, testículo).
Tipos de leucemia
Según el tipo de célula que se hace maligna, distinguimos dos tipos:
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- Leucemia linfoblástica: Del linfocito inmaduro. Es la más habitual en los niños, un 80% de los casos. La célula maligna se llama linfoblasto.
- Leucemia mieloblástica: Del granulocito inmaduro, que normalmente se trasformaría en neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Esta célula maligna se llama mieloblasto.
- Leucemia sin diferenciación: Es poco frecuente, un 4% de los casos en niños.
Según su forma de aparición, pueden ser agudas (de presentación rápida) o crónicas (de desarrollo más lento). En los niños, el 95% de las leucemias son agudas.
Las leucemias se pueden clasificar en función de su desarrollo:
- Aguda: la enfermedad evoluciona rápidamente.
- Crónica: la enfermedad empeora de manera gradual.
También se pueden clasificar en función del tipo de leucocito al que afecta:
- Leucemia linfocítica
- Leucemia mieloide (un tipo como otro puede ser, a su vez, aguda o crónica).
La leucemia aguda es el resultado de la proliferación clonal de células inmaduras (blásticas) en la médula ósea. Estas células pierden su capacidad de diferenciación a células normales. En ocasiones, la leucemia no tiene una diferenciación clara de un solo linaje, clasificándose como leucemia aguda de linaje ambiguo, suponiendo menos del 4% de todas las leucemias agudas. Pueden ser leucemias indiferenciadas (sin antígeno específico de linaje) o de fenotipo mixto (con expresión de antígenos de más de un linaje) en el mismo blasto (leucemia bifenotípica) o en distintos blastos del mismo paciente (leucemia bilineal).
La LAL es más frecuente, supone el 80% de las leucemias agudas pediátricas y el 21,9% de las neoplasias malignas registradas en nuestro medio. La incidencia de LAL a nivel mundial es mayor en niños de etnia hispánica.
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Causas de la leucemia
La leucemia es el cáncer más frecuente en la infancia, aunque sus causas no están claras. La incidencia es más alta en los países más desarrollados y en los grupos socioeconómicos elevados. No se sabe la causa exacta en cada caso. Los estudios actuales sugieren la unión de diversos factores como las alteraciones en los genes de las células madre y los factores medioambientales: radiaciones ionizantes, sustancias químicas (benceno, tabaco) y virus.
En algunas personas, hay predisposición genética para que se desarrolle leucemia: síndrome de Down, síndrome de Li-Fraumeni, síndromes de fallo medular y algunos tipos de inmunodeficiencia.
Además de la influencia genética, hay otros factores, como los ambientales o las infecciones virales. Se ha observado que la incidencia de LAL infantil ha aumentado con la industrialización de los países, lo que probablemente sea consecuencia de la exposición a diferentes agentes químicos o radiación, aunque el grado de contribución al desarrollo de LAL es controvertido.
El hecho de que el pico de incidencia de LAL se sitúe entre los 1 y 4 años, la época en la que madura el sistema inmune, ha generado la hipótesis de que algunos casos de LAL podrían ser consecuencia de una respuesta inmune aberrante a infecciones comunes. Además, algunos virus se han relacionado con el desarrollo de determinados cánceres, como es el caso de la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) en casos de linfoma de Burkitt y LAL B madura.
La predisposición familiar es rara pero, en estos casos, se han identificado variantes genéticas que predisponen a la leucemia y que también se observan en casos esporádicos (sin predisposición familiar) de leucemia, como las mutaciones en TP53 germinal en el síndrome de Li Fraumeni, que conlleva alto riesgo familiar de desarrollar distintos tumores, y que también se encuentra con frecuencia como mutación somática (en los blastos) en los casos de LAL con baja hipodiploidía.
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Síntomas de la leucemia
Los síntomas de LLA no solo se dan en esta enfermedad. Pero si aparecen varios y no hay otra enfermedad que los justifique, el pediatra pensará en la LLA. Suelen comenzar de forma rápida (días o semanas). Los linfoblastos ocupan el sitio de las células sanas y causan:
- Cansancio y palidez. Se debe a la falta de hematíes o anemia.
- Fiebre e infecciones repetidas o graves. Porque hay menos leucocitos sanos.
- Hematomas numerosos o sangrado (por falta de plaquetas).
- Adenopatías o ganglios engrosados y numerosos.
- Aumento del tamaño del hígado y del bazo (por ser órganos del sistema inmunitario). El abdomen puede estar abombado y doloroso.
- Dolor de huesos o articulaciones. La médula ósea con linfoblastos ocupa más espacio en el hueso y produce dolor. Puede haber problemas de movilidad (cojera).
- Dolor de cabeza, vómitos, somnolencia exagerada. Por la llegada de linfoblastos al sistema nervioso central y al líquido cefalorraquídeo.
- Falta de apetito.
- Aumento de tamaño de los testículos. Por la presencia de linfoblastos en estos.
- Dificultad para respirar si hay linfoblastos en el tórax.
En el caso de la LAM, los síntomas también pueden ser inespecíficos al debut, aunque es importante destacar que, alrededor de un 30% de pacientes, pueden tener afectación extramedular, siendo la piel/tejido celular subcutáneo, el sistema nervioso central (SNC) y el hueso, los órganos más habitualmente afectados. También puede ser habitual la presencia de sarcomas granulocíticos o sarcomas mieloides, que son masas tumorales mieloides que aparecen en huesos con gran actividad hematopoyética y poco periostio, como es el caso de los huesos periorbitarios y de la base del cráneo, aunque también pueden aparecer en: tejido cutáneo, riñones, testes, etc.
- Hiperleucocitosis (> 100.000 leucocitos/mcL), más frecuente en la LAM que en la LAL y, dentro de esta última, más habitual en adolescentes y LAL T.
- Obstrucción aérea por adenopatías o ensanchamiento mediastínico (más frecuente en las LAL).
- La hemorragia o la trombosis también pueden ser manifestaciones al debut, más habituales en el caso de la LAM.
Las citopenias que se encuentran habitualmente al debut de la leucemia aguda, pueden orientar el diagnóstico a enfermedades autoinmunes más frecuentes a esta edad, como la trombocitopenia inmune primaria (PTI); pero en casos de PTI, no es frecuente encontrar otras citopenias u organomegalias en la exploración. La extensión de sangre periférica y la evaluación de los parámetros de lisis tumoral pueden ayudar a orientar el caso. Los pacientes con leucemia aguda pueden presentarse con pancitopenia al debut (más frecuente en algunos subtipos de LAM, como la leucemia aguda promielocítica y la leucemia aguda megacarioblástica), lo que puede llevar a un diagnóstico erróneo de aplasia o fallo medular. La proliferación extramedular, en forma de ensanchamiento mediastínico, organomegalias o adenopatías masivas, son signos habituales de los linfomas B y T no Hodgkin, pero pueden darse también en el caso de la LAL.
Los leucocitos que se producen en exceso son células enfermas, anormales que no pueden cumplir con su función: combatir las infecciones. Es por esta razón que los niños con leucemia tienen fiebre e infecciones con frecuencia. A su vez los hematíes y las plaquetas pueden escasear o no funcionar bien por lo que es frecuente que la leucemia se acompañe de anemia y problemas de coagulación (hemorragias). Los síntomas más frecuentes de la leucemia son:
- Fiebre
- Debilidad o fatiga
- Infecciones frecuentes
- Pérdida de peso
- Adenopatías
- Hemorragias
Diagnóstico de la leucemia
Es necesaria la realización de un AMO, que mostrará más de un 25% de linfoblastos en el caso de las LAL. Para realizar el diagnóstico de leucemia aguda, es necesario demostrar la existencia de más de un 25% de blastos por citología en el AMO.
- La citología: revisaremos por microscopía óptica la extensión de sangre periférica y de aspirado medular con tinción de May-Grünwald Giemsa, con el fin de identificar blastos de características de LAL L1 o L2 según la clasificación FAB (Franco-Americana-Británica), linfoblastos tipo Burkitt y mieloblastos.
- El inmunofenotipo por citometría de flujo: es la prueba gold estándar para la clasificación del linaje de la LAL. A través de las características de dispersión de la luz, según su tamaño y granulación, y a la fluorescencia que emiten las células gracias a la utilización de anticuerpos unidos a los antígenos propios, esta técnica sirve para la clasificación y caracterización de la enfermedad.
Será necesaria la realización de una punción lumbar diagnóstica para poder establecer la afectación del SNC.
Cuando el pediatra tiene la sospecha, pide una analítica de sangre. En esta pueden verse alteraciones de las células o de otros componentes sanguíneos. Después se estudiará la médula ósea. Para ello, el pediatra especialista en Hemato-Oncología hará una punción en el hueso (generalmente en la cadera) para extraer la muestra. Esta muestra se estudiará con varias técnicas. Con ellas se confirmará el diagnóstico de LLA y su tipo.
También se harán otras pruebas para valorar la situación general del niño. Entre ellas, una punción lumbar: se analiza el líquido cefalorraquídeo que, junto con las meninges, rodean el sistema nervioso.
Para diagnosticar la leucemia el Pediatra debe realizar una exhaustiva exploración física, una analítica sanguínea donde se examine a través del microscopio las células sanguíneas. Si se sospecha la leucemia hay que hacer una punción aspiración de la médula ósea o bien una biopsia de médula ósea. En algunos casos es necesario también hacer una punción lumbar para descartar la presencia de células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo.
Tratamiento de la leucemia
El tratamiento de la LAL se basa en la poliquimioterapia durante 2 años.
- Inducción: con la combinación de prednisona, vincristina, daunorrubicina y asparaginasa, en la primera fase, y mercaptopurina, ciclofosfamida y citarabina, en la segunda fase de la inducción, se busca inducir a la remisión completa de la enfermedad.
- Mantenimiento: tras 6-10 meses de poliquimioterapia con los ciclos anteriores (en función del grupo de riesgo del paciente, la duración y la intensidad es mayor), los pacientes comienzan un tratamiento con quimioterapia de baja intensidad hasta completar 2 años de tratamiento.
En el caso de lactantes con LAL menores de 1 año de vida, se tratan según el protocolo Interfant-06, que incluye fármacos dirigidos a LAM por la inmadurez propia de los blastos leucémicos de esta enfermedad con características de diferenciación linfoide y mieloide. En el caso de pacientes con LAL T, la supervivencia suele ser un 5-10% menor que en LAL B.
A los pacientes en los que no se consiga una correcta respuesta al tratamiento, se les someterá a un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) previo tratamiento de acondicionamiento.
- Blinatumomab: es un anticuerpo biespecifico que, al unirse al CD3 de los linfocitos T y a los CD19 de los blastos, activa la destrucción de los mismos por los linfocitos T activados.
- La terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T): modifica los linfocitos T del paciente, añadiéndole un receptor sintético que les permite reconocer a los linfoblástos. Su administración en pacientes pediátricos con LAL B en segunda recaída o refractariedad, ha conseguido mejorar los resultados de supervivencia en esta población, alcanzando una supervivencia a los 2 años de 66%, con buenos resultados también en enfermedad extramedular.
- El daratumumab (anticuerpo monoclonal anti CD 38), dasatinib, venetoclax y los inhibidores de proteosomas: son algunos de los tratamientos que se están evaluando en pacientes con LAL T en recaída o refractariedad.
La enfermedad mínima residual (EMR) mediante citometría de flujo multidimensional tras la quimioterapia de inducción, es un factor pronóstico y predice el riesgo de recaída. Los pacientes con EMR negativa tras un ciclo de inducción, tuvieron una EFS y OS del 65 y 77%, respectivamente, comparado con el 22 y 51% en aquellos que tuvieron EMR positiva.
El tratamiento de los pacientes pediátricos con LAM debería realizarse en el marco de ensayos clínicos randomizados. Todos los esquemas incluyen uno o dos ciclos de inducción. Varios estudios de los diferentes grupos cooperativos han tratado de determinar el tipo de antraciclina óptimo durante la inducción, la intensificación en las dosis de citarabina o la incorporación de otros agentes, como el etopósido, con resultados bastante similares en cuanto a supervivencia general entre las distintas ramas de tratamiento.
No está claro el número de ciclos necesario durante la consolidación, pero la mayoría de grupos administran entre 2 y 3 ciclos de consolidación.
El papel del TPH alogénico, como tratamiento de consolidación tras la adquisición de la 1ª remisión completa, es controvertido. Aunque varios estudios aportan evidencia sobre su eficacia anti-leucemia, se debe sopesar el beneficio con la mortalidad relacionada con el procedimiento y el beneficio sobre la supervivencia general.
La terapia dirigida al SNC se administra a todos los pacientes pediátricos con LAM, incluyendo aquellos sin afectación de SNC al debut, ya que la terapia sistémica tiene una eficacia limitada para erradicar los blastos ocultos en el compartimento del SNC.
Tras finalizar el tratamiento, el niño tendrá revisiones periódicas de control y para prevenir o tratar las posibles complicaciones de la enfermedad o del tratamiento.
Tipos de tratamiento
- Quimioterapia
- Radioterapia
- Trasplante de médula ósea
Es un tratamiento largo y complejo y el tipo de fármacos a emplear dependen del tipo de leucemia, de la gravedad y la edad. Son tratamientos muy agresivos que eliminan las células cancerosas pero también dañan las células sanas; tienen muchos efectos secundarios. Estos tratamientos son la radioterapia, la quimioterapia, el trasplante de médula ósea y la extirpación del bazo.
El tratamiento de la leucemia mieloide aguda pediátrica se basa siempre en quimioterapia intensiva; administración endovenosa de distintos fármacos citostáticos (quimioterapia) a lo largo de varios ciclos de tratamiento. Habitualmente, aunque puede variar según el protocolo, se realizan 1 o 2 ciclos de inducción seguidos de 2-3 ciclos de consolidación.
La utilización de radioterapia craneal ha sido abandonada en la mayoría de los protocolos. En algunos pacientes puede estar indicado realizar un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) (comúnmente conocido como trasplante de médula ósea) como parte del tratamiento de consolidación. La mayoría de los protocolos actuales han abandonado el autotrasplante de medula ósea (de uno mismo) para esta patología y, en caso de estar indicado, se recomienda el TPH procedente de un donante compatible (TPH alogénico), ya sea familiar o no relacionado.
Con un tratamiento adecuado, el pronóstico de la enfermedad en niños y adolescentes con leucemia suele ser bueno. Las leucemias en la infancia tienen un índice de remisión muy alto, en algunas hasta el 90%.
La supervivencia a los 3 años del diagnóstico, ha aumentado de 66% en los años 80 a 91%, actualmente.
Atención integral al paciente
En el tratamiento de la leucemia, es fundamental una atención integral del paciente que cuide también del bienestar emocional, educativo y económico del paciente y su familia.
Tabla: Clasificación FAB de la Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
| FAB | Nombre | % en pediatría |
|---|---|---|
| M0 | LMA con poca diferenciación | 2-5 |
| M1 | LMA sin maduración | 10-15 |
| M2 | LMA con maduración | 25-30 |
| M3 | Leucemia promielocítica aguda | 5-10 |
| M4 | Leucemia mielomonocítica aguda | 15-25 |
| M4Eo | M4 + eosinofilia en la medula ósea | 10 |
| M5 | Leucemia monoblástica/monocítica | 15-25 |
| M6 | Leucemia eritroide | 1-3 |
| M7 | Leucemia aguda megacarioblástca | 5-10 |
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