Lorazepam y fertilidad masculina: Estudios y consideraciones
La infertilidad es una enfermedad del sistema reproductivo definida como la incapacidad de lograr un embarazo clínico después de 12 meses o más de relaciones sexuales no protegidas (1). El factor más común de infertilidad masculina es idiopático, de hecho se da en un 44% de los varones infértiles (3) aunque hay otras muchas causas como el varicocele, infecciones urogenitales, factores inmunológicos y sexuales, criptorquidia, torsión o traumatismo testicular, disgenesia gonadal y obstrucción de canales reproductores (4).
Al mismo tiempo la calidad seminal se ve afectada por múltiples factores, incluso si hubiera fecundación se podría producir un desarrollo anormal y pararse en estadíos avanzados del embrión. Por otro lado, los medicamentos son una de las opciones terapéuticas de primera mano en la atención sanitaria.
Si tenemos en cuenta la alta prevalencia de infertilidad masculina, con todos los factores que le afectan y con el abuso de medicación en España, es razonable pensar en una revisión acerca de cómo pueden afectar los medicamentos a la calidad del esperma, es decir, ¿son los medicamentos una posible fuente de infertilidad masculina?
Un estudio publicado en 2011 asocia el consumo de analgésicos durante el embarazo con el riesgo de criptorquidismo y por lo tanto la posible infertilidad masculina como consecuencia (12), otro estudio habla de una posible azoospermia producida como consecuencia de la toma de colchicina en el tratamiento de fiebre mediterránea familiar (FMF) (13).
Toda esta información motiva este trabajo, el cual se centra en recopilar la información proporcionada por la Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en sus fichas técnicas con respecto a la fertilidad y complementarla con una revisión para una puesta al día sobre los estudios en curso o recientes que relacionen medicación y fertilidad masculina. Se trata de una revisión bibliográfica realizada en los meses mayo-julio de 2014.
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En primer lugar se accedió al SNS para conocer los subgrupos ATC y principios activos de mayor consumo en España en el año 2010 (revisión más reciente hasta la fecha) (15). A partir de este documento se elaboró una clasificación de los principios activos en función del número de envases utilizados.
A continuación se accedió a la página web de la AEMPS en el apartado de “medicamentos de uso humano” y dentro de éste en el Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA). Aquí se revisó la ficha técnica de cada uno de los medicamentos aparecidos en la lista elaborada anteriormente. Concretamente se consideró la información aparecida en los apartados 4.6 y 5.3, los cuales hacen referencia a “fertilidad, embarazo y lactancia” y “datos preclínicos sobre seguridad” respectivamente.
A partir de los datos, obtenidos se elaboró una tabla en la que se incluían las siguientes entradas: principio activo (PA), fertilidad, fertilidad femenina, fertilidad masculina, embarazo, estudios de fertilidad en animales y estudios de fertilidad en humanos. Se debía anotar exclusivamente si en la ficha técnica se hacía referencia a cada uno de estos datos respondiendo SÍ o NO.
Después se analizó la información obtenida, clasificando el principio activo, también de forma dicotómica, en SÍ puede, o NO, afectar a la fertilidad masculina. Se consideró que existía este potencial cuando así se indicó en alguno de los dos apartados estudiados en la ficha técnica, en estudios humanos o animales.
Una vez completada la primera parte de la revisión se comenzó con la revisión en las bases de datos. Se usó PubMed, se establecieron dos patrones de búsqueda estándar, así se repitió el mismo procedimiento con todos y cada uno de los medicamentos de la lista. Se añadió el grupo terapéutico en la búsqueda y todos los principios activos aparecidos en la lista que estuvieran dentro de este grupo, de esta manera la búsqueda era más directa y se recogía más información en un solo paso.
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Se siguió el orden establecido en la tabla 1, es decir, se empezó con omeprazol, así se seleccionaron todos los principios activos que están en el mismo grupo terapéutico que él y aparecen en el listado, y se comenzó la búsqueda. AND (“Omeprazole” [Mesh] OR “pantoprazole” [Supplementary Concept] OR “Proton Pump Inhibitors” [Mesh] OR “Proton Pump Inhibitors” [Pharmacological Action] OR “Proton Pumps” [Mesh]).Por último se añadieron filtros, en este caso el filtro fue “clinical trials”.
En la segunda búsqueda se escribió “SPERM*” en MeSH, de los resultados obtenidos se seleccionaron siempre los siguientes: spermatozoa, spermatocytes, spermatogenesis, spermatogenesis-blocking agents, sperm motility y sperm maturation. Se añadió sólo el grupo terapéutico con el nexo AND. En algunos principios activos y grupos terapéuticos se alteró el patrón de búsqueda.
Con los resultados de cada búsqueda se elaboró una tabla que incluía las siguientes entradas: grupo terapéutico, PA, título del artículo (en inglés, como aparece en PubMed), tipo estudio (tal como lo definen sus autores), año, accesibilidad en PubMed (solo título, resumen, o texto completo libre), especie (si se trata de estudio en humanos o en animales, y en qué tipo de animal) y específico (se clasificó como tal el estudio específicamente diseñado para evaluar la influencia del fármaco sobre la capacidad reproductiva, e inespecífico si el estudio tenía otra finalidad, pero de la información obtenida sus autores inferían riesgos reproductivos).
Con el fin de simplificar la revisión y ajustarla a la disponibilidad de tiempo/espacio, se excluyeron algunos medicamentos de la lista. Se optó por excluir a todos aquellos que incluían más de un principio activo como por ejemplo: salmeterol asociado.
En la tabla 1 se recoge la lista de los 35 principios activos más consumidos en España en orden de nº de envases dispensados (miles de unidades) en el año 2010. Se puede decir que el 20% son medicamentos que afectan al sistema nervioso. Concretamente se trata de fármacos psicoanalépticos entre los cuales encontramos en nuestra lista antidepresivos, psicoestimulantes y nootrópicos, y fármacos contra la demencia. Con un 11,4% de presencia en nuestra lista se encuentran medicamentos que afectan al aparato digestivo, sistema respiratorio y sistema cardiovascular.
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La información que proporciona la tabla 2 exclusivamente dice si la fertilidad se nombra en las fichas técnicas proporcionadas por la AEMPS y, si es así, si se mencionan estudios realizados para basar la información proporcionada. En esta tabla se observa que sólo en el caso de pregabalina se nombra algún estudio de fertilidad realizado en humanos, siendo ésta el único principio activo que responde SÍ a todas las cuestiones de la tabla. Hay un 51,4% de los casos que mencionan la existencia de estudios de fertilidad realizados con animales.
Solamente en el caso de tamsulosina no se habla de embarazo, lo cual tiene lógica ya que es un medicamento usado en hombres, aunque hay que destacar que es el único principio activo que responde NO a todas las cuestiones de la tabla. La fertilidad masculina, que es el tema que nos ocupa, aparece en el 34,3% de los casos frente a un 37,1% de nombramiento de fertilidad femenina.
La espermatogénesis está principalmente controlada por la acción endocrina de la hormona folículo estimulante (FSH) y la paracrina de la testosterona sobre las células de Sertoli, además la LH inicia la biosíntesis de la testosterona y niveles bajos de hormonas tiroideas pueden ser causa de esterilidad masculina.
El primer estudio mencionado (16) incluyó 8 sujetos sanos a los que se les administró 60 mg de omeprazol frente a placebo durante 1 semana. En día 7 se midieron concentraciones basales de FSH, LH, prolactina, testosterona, TSH, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), también gonadotropinas en respuesta a LHRH y prolactina y TSH en respuesta a TRH.
El segundo estudio (17) se llevó a cabo en 12 voluntarios varones durante 2 semanas. Se les administró 40 mg de pantoprazol frente a placebo. En el tercer estudio (18) se incluyen 12 voluntarios masculinos sanos a los que se les administró de 30 a 60 mg de principio activo durante 7 días frente a placebo. Se midieron insulina, aldosterona, testosterona, parathormona, glucagón, T3, T4, TSH, LH, FSH, STH, prolactina, perfil de cortisol circadiano y ACTH test.
La tabla 4 recoge los resultados obtenidos a partir de la segunda búsqueda en PubMed. Se trata de un estudio (19) acerca de las aneuploidías inducidas por sustancias químicas y como prueba genética se empleó el FISH con sondas para cromosomas 8, X e Y.
Como resultado de la primera búsqueda aparecieron 7 artículos de los cuales ninguno era de interés para esta revisión. No relacionaban el paracetamol con la fertilidad masculina. En la segunda búsqueda se recogió un artículo no relacionado por lo que se eliminaron los filtros y aparecieron 74 resultados.
La tabla 5 recoge 3 estudios que relacionan el paracetamol con la fertilidad masculina. En el primer estudio (20) se trataron ratas macho durante 30 días con dosis de paracetamol de 500 y 1.000 mg/Kg. Se evaluaron el comportamiento sexual y la fertilidad. En el segundo estudio (21) se administraron diariamente dosis altas de paracetamol (500 mg/kg) a ratas macho. El resultado fue que durante la espermatogénesis se produjo una disminución signifi...
Acitretina y riesgo de teratogenia
Según la ficha técnica(1) de uno de los medicamentos que contienen acitretina (25 mg), se trata de un fármaco teratogénico que está contraindicado en mujeres en edad fértil a no ser que cumplan las condiciones del Plan de Prevención de Embarazos que se detallan en dicha ficha.
Se indica que los datos existentes sugieren que el nivel de exposición materna al semen de los pacientes que reciben acitretina, no es de una magnitud suficiente como para asociarse con los efectos teratogénicos de acitretina.
Como recomendaciones que afecten a los varones en cuanto a los efectos teratogénicos del medicamento indica que no deben compartir su medicación con nadie, especialmente con mujeres. De hecho, en un documento británico de información para pacientes(3) sobre acitretina informa de su riesgo teratogénico pero sólo hace recomendaciones sobre el embarazo a las mujeres, y la general de no donar sangre.
Sin embargo, la evaluación de fármacos de Micromedex(5) sobre acitretina advierte que aunque la cantidad de acitretina presente en el semen representa poco o ningún riesgo para el feto, no se conoce la cantidad mínima con la que llega a ser teratogénica y no existe un registro de datos de malformaciones debidas a acitretina.
Tabla 1: Principios activos y su mención en fichas técnicas de la AEMPS
| Principio Activo | Fertilidad | Fertilidad Femenina | Fertilidad Masculina | Embarazo | Estudios en Animales | Estudios en Humanos |
|---|---|---|---|---|---|---|
| [Ejemplo] Omeprazol | Sí | No | No | Sí | Sí | No |
| [Ejemplo] Pregabalina | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí |
| [Ejemplo] Tamsulosina | No | No | No | No | No | No |
| [Ejemplo] Acitretina | Sí | Sí | No | Sí | Sí | No |
Nota: Esta tabla es un ejemplo y debe ser completada con datos reales de las fichas técnicas de la AEMPS.
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