Metotrexato y fertilidad femenina: Efectos y consideraciones
El metotrexato (MTX) es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad de primera elección en el tratamiento de la artritis reumatoide, debido a su efectividad en el retraso del daño anatómico, bajo coste, seguridad y largo segmento terapéutico.
Historia y propiedades farmacológicas del metotrexato
El metotrexato (MTX) es un análogo estructural del ácido fólico que actúa inhibiendo competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), la cual participa en la formación del ácido folínico necesario para la síntesis de ADN, ARN, timidilatos y proteínas.
Teniendo en cuenta esto, cabe esperar que se localice fundamentalmente en los órganos con altos niveles de DHFR (pulmón, hígado, riñón y tubo digestivo) y con alto recambio celular (piel, células germinales y tumorales), de lo que derivan sus indicaciones y sus principales efectos secundarios.
El MTX actúa inhibiendo parcialmente el sistema inmunitario y reduce la inflamación articular autoinmunitaria a largo plazo. Es un fármaco que se ha empleado en el tratamiento del cáncer, de las enfermedades reumáticas y en la inducción de aborto terapéutico.
Su origen tiene lugar en el año 1948, cuando el doctor Sidney Farber lo emplea en el Hospital Infantil de Boston por primera vez en un grupo de niños con leucemia, demostrando su eficacia en esta enfermedad y suponiendo una revolución en el campo de la oncología.
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Aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en la artritis reumatoide (AR) del adulto en el año 1988 y usado durante más de 25 años en el tratamiento de esta enfermedad, es considerado hoy en día el fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) de primera elección en el tratamiento de la AR, y de gran utilidad en el control de otras enfermedades reumáticas.
El metabolismo del MTX es intracelular: una vez dentro de la célula es transformado en poliglutamatos por la enzima poliglutamasa sintetasa (metabolitos de larga duración, responsables de su actividad antifolato).
La absorción oral del MTX es dependiente de la dosis y varía significativamente acorde al tránsito intestinal. La biodisponibilidad media oral es del 33% y la parenteral, del 77%. Una vez en suero, circula unido a proteínas en un porcentaje elevado, hasta del 50-70%, y su excreción se produce fundamentalmente por vía renal (90%).
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del MTX varía según la dosis. A dosis bajas, que son las empleadas en los reumatismos inflamatorios, ejerce una acción dual, inmunosupresora y antiinflamatoria, ya que inhibe la proliferación e induce la «apoptosis» de los linfocitos T activados.
Este efecto se basa, por un lado, en el efecto competitivo con los folatos, que son esenciales en la síntesis de novo del ADN y en la replicación celular. En segundo lugar, aumenta los niveles intracelulares de adenosina e inhibe la conversión de homocisteína a metionina, con la consiguiente reducción de síntesis de poliamidas que intervienen en la patogenia de muchos reumatismos inflamatorios.
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Contraindicaciones y suspensión del uso
Se desaconseja administrar MTX en presencia de enfermedad renal significativa, hepatopatía, leucopenia de menos de 3.000/mm3, trombocitopenia de menos de 100.000/mm3, edad de más de 70 años, neoplasia maligna, embarazo o problemas de fertilidad, historia de drogadicción o etilismo crónico, enfermedad pulmonar e infecciones sistémicas agudas o crónicas.
El MTX debe suspenderse al menos 3 meses antes de la concepción en varones y mujeres en un embarazo programado. No debe usarse durante el embarazo ni durante la lactancia.
Seis estudios han evaluado el uso de MTX durante el embarazo, poniendo de manifiesto su potencial abortivo y malformativo. No hay estudios que hayan evaluado el uso de MTX en varones en cuanto a la tasa de abortos, defectos congénitos, fertilidad masculina y femenina, o en recién nacidos durante la lactancia.
Se recomienda asimismo la aplicación de la vacuna contra el neumococo y el virus de la gripe estacional, pues aunque no está contraindicada su administración durante el tratamiento, la respuesta obtenida (inmunicidad) es menor. (Sí estaría contraindicada la administración de virus vivos.)
Se debe valorar la realización de serología frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la realización del estatus tuberculoso. La biopsia hepática pretratamiento hoy en día solo se reserva para aquellos casos en los que exista una bioquímica hepática alterada (transaminasas de 2-3 veces el límite superior, no atribuible a otras causas), historia de alcoholismo o hepatopatía previa.
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Es importante valorar la actividad inicial de la enfermedad para establecer la efectividad del tratamiento. En la práctica diaria habitual se suele realizar el DAS28 (que incluye el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, la VSG y la evaluación global del paciente).
Inicio del tratamiento y dosis empleada
El tratamiento con FAME ha de ser precoz e intenso en el control de la actividad inflamatoria, antes del desarrollo de las temidas erosiones, dentro de la denominada «ventana de oportunidad terapéutica», con un control estrecho del curso clínico (tight control) que permita un tratamiento dinámico para conseguir nuestro objetivo, que debería ser la remisión clínica o, alternativamente, un estado de bajo nivel de actividad.
En cada revisión clínica se debería medir y documentar la actividad de la enfermedad, y si el paciente no ha alcanzado la meta deseada, deberían hacerse los ajustes terapéuticos para lograrla (treat to target).
En condiciones de ensayo clínico controlado se ha demostrado que supervisar estrechamente la actividad de la enfermedad y la modificación dinámica del tratamiento hasta alcanzar la remisión reduce el daño estructural (Estudio TICORA). Aunque no fue diseñado con este objetivo, el estudio Best también lo pone de manifiesto.
Además, se ha demostrado que el inicio con dosis de 12,5 a 20mg semanales, frente a dosis bajas de 5-10mg, tiene más eficacia sin aumentar toxicidad (a más de 20mg, como la toxicidad de MTX por vía oral es dependiente de la dosis, hay más eficacia, pero también hay mayor toxicidad).
Clásicamente se ha recomendado comenzar con 7,5-10mg a la semana y, en caso de no respuesta clínica, incrementar la dosis a razón de 2,5-5mg cada 4-6 semanas.
Hoy día, basándose en el tight control, se debe comenzar con dosis más altas (10-15mg a la semana) y realizar una escalada rápida, aumentando 5mg cada 2-4 semanas hasta la dosis máxima o el control de los síntomas. De esta forma se consigue un mejor control de los síntomas sin aumentar los efectos adversos.
La vía parenteral ha demostrado ser más eficaz y con menos reacciones adversas gastrointestinales, probablemente por su mayor biodisponibilidad. Los poliglutamatos de MTX de cadena larga son inhibidores más potentes (que los de cadena corta) de la síntesis de purinas, y la administración subcutánea se relaciona con más concentración, y por tanto con mayor eficacia y menos actividad de la enfermedad.
Administración conjunta con folatos
Teniendo en cuenta que el principal mecanismo de toxicidad del MTX es la depleción de ácido fólico, basado en su mecanismo de acción como antifolato, uno de los pilares básicos para un correcto uso del MTX va a ser la administración conjunta con folatos.
Ortiz et al. demostraron en un metaanálisis que la suplementación con folatos se acompaña de una reducción de los efectos colaterales sobre las mucosas y el tubo digestivo sin disminuir su eficacia, cuando se usa en dosis de 5-10mg 24-48h después de la toma de MTX.
Efectos adversos
La mayoría de los efectos adversos observados con MTX a las dosis comúnmente utilizadas en las enfermedades reumáticas, como manifestaciones gastrointestinales, mucocutáneas o neurológicas, no tienen carácter grave y suelen ocurrir en los primeros 6 meses de tratamiento. Los efectos adversos más relevantes consisten en toxicidad pulmonar, hepática y hematológica.
Algunos de estos (estomatitis, náuseas, mielosupresión) son dependientes de la dosis y pueden prevenirse mediante el tratamiento con folatos. El volumen corpuscular medio (VCM) puede ser predictor de toxicidad medular, por depleción de ácido fólico.
El tratamiento de la pancitopenia requiere suspender el fármaco de inmediato y tratamiento intravenoso de rescate con ácido folínico (que es el neutralizador natural). Sin embargo, los folatos no previenen la toxicidad pulmonar y hepática.
La toxicidad hepática está relacionada con la acumulación intracelular de MTX en forma de poliglutamatos y con la disminución de folato en el tejido hepático. Aunque no se ha establecido una relación con la depleción de folatos, el suplemento de estos reduce la incidencia de elevación de transaminasas.
Es relativamente frecuente observar un aumento reversible de las enzimas hepáticas, pero la progresión a fibrosis y cirrosis es muy rara: solo acontece en uno de cada 1.000 pacientes. Por otro lado, la toxicidad pulmonar es poco frecuente y no depende de la dosis.
La complicación no infecciosa más común es la neumonitis intersticial aguda, cuya mortalidad se estima en torno al 20%. La mayoría de los casos se producen en los 2 primeros años de tratamiento. Los pacientes con enfermedad pulmonar previa tienen mayor riesgo de neumonitis.
El tratamiento consiste en la retirada del MTX, la administración de corticoides y el manejo de la insuficiencia respiratoria. Dada la larga vida media del fármaco, puede considerarse el uso concomitante de ácido folínico.
Se ha informado de casos de aparición de linfoma de tipo no Hogdkin que desaparece al retirar el fármaco.
Monitorización durante el tratamiento
Es necesario realizar un control analítico periódico que incluya hemograma, perfil hepático, renal y proteínas. Al iniciar MTX e incrementar la dosificación, debe realizarse una vigilancia más estrecha, de forma mensual o cada mes y medio. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, cada 1-3 meses.
Así mismo, hay que realizar una radiografía de tórax periódica y, si se sospecha toxicidad pulmonar, hay que suspender el tratamiento y realizar pruebas más específicas.
Metotrexato en combinación
El balance efectividad-toxicidad de MTX en monoterapia sobre la terapia combinada favorece su uso solo. En caso de respuesta insatisfactoria a MTX, alcanzadas las dosis máximas y asegurada la buena biodisponibilidad, debe considerarse el fármaco ancla para la terapia combinada.
Aunque el desarrollo de agentes biológicos ha revolucionado el tratamiento de la AR, no ha suplantado el papel de los FAME convencionales.
Enfermedades Inflamatorias Inmunomediadas (IMID) y embarazo
Las enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID) son un grupo de enfermedades consecuencia de una inflamación crónica sistémica, causada por una alteración del sistema inmune que puede afectar a distintos órganos. Incluyen enfermedades tan heterogéneas como la artritis reumatoide (AR), la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la psoriasis (PSO), la espondilitis anquilosante, la artropatía psoriásica, la hidradenitis supurativa, el lupus y la uveítis.
Aunque la prevalencia de estas enfermedades es difícil de concretar, en un estudio epidemiológico transversal realizado en España, se diagnosticaron un 6,39% de pacientes con una IMID relevante en el 2017, siendo las de mayor prevalencia la PSO (2,69%) y la AR (1,07%) y con una afectación importante en las mujeres y en la edad fértil.
Hace unos años, el tratamiento activo y un buen control de las IMID limitaban el deseo gestacional. Actualmente, gracias al arsenal terapéutico disponible y los estudios en práctica clínica, la gestación, la lactancia y las consultas de fertilidad son temas a abordar con los pacientes.
En este contexto de tratamientos crónicos con potencial teratogénico, es necesario visibilizar la importancia de la planificación gestacional para seleccionar el fármaco más seguro.
Tratamientos y recomendaciones
Los fármacos contraindicados en el embarazo son los retinoides tópicos, pimecrolimus, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, metotrexato, micofenolato de mofetilo, leflunomida, acitretina y tiopurinas. La falta de datos desaconseja el uso de apremilast, tofacitinib, baricitinib, anakinra, abatacept, tocilizumab y los nuevos biológicos.
Mientras que son seguros los salicilatos y los emolientes tópicos, el paracetamol, la terapia ultravioleta, la hidroxicloroquina y en la terapia biológica los anti-TNF se consideran de bajo riesgo, siendo el certolizumab el de elección durante todo el embarazo y la lactancia.
La mayoría son compatibles con la exposición paterna excepto para sulfasalazina, micofenolato y leflunomida, para los cuales se recomienda la suspensión del tratamiento antes de la concepción, y la ciclosporina con requerimientos de dosis inferiores a 2 mg/kg/día.
Metotrexato en el embarazo ectópico
El metrotrexato es un fármaco que se administra con una inyección intramuscular y que detiene el avance de la gestación. Este fármaco es, por tanto, una opción muy utilizada para el tratamiento médico de embarazo ectópico cuando la mujer no presenta síntomas o solo presenta síntomas leves.
El metotrexato suele ser empleado cuando la hCG tiene niveles inferiores a las 3000-5000 mUI/mL , aunque puede ser utilizado con niveles más altos. Pese a ello, no suele utilizarse cuando hay actividad cardíaca en el embarazo ectópico o cuando el saco gestacional tiene más de 4 cm de diámetro.
Tras la administración del metotrexato, la paciente puede tener ciertos efectos adversos como dolor abdominal, molestias gastrointestinales, náuseas, vómitos y es imprescindible realizar un seguimiento de todos estos síntomas y comprobar que los niveles de hCG se van reduciendo hasta ser indetectables.
Una vez iniciado el tratamiento con metotrexato, hay ocasiones en las que puede terminar siendo necesario recurrir a una cirugía. Esto ocurriría cuando durante el seguimiento de los niveles de hCG, se comprueba que los niveles no han ido disminuyendo al ritmo esperado o incluso han aumentado.
Uso localizado de metotrexato y etopósido en embarazo ectópico
La administración de fármacos como el metotrexato o el etopósido en casos de embarazo ectópico es ya una técnica habitual. Sin embargo, dados los efectos adversos que su aplicación sistémica puede tener, existen estudios que tienen por finalidad valorar su uso localizado a través de una inyección.
La FDA en EEUU (Administración de Alimentos y Medicamentos) autorizó el uso de los fármacos metotrexato y etopósido hace ya muchos años, de hecho el metotrexato sistémico se utiliza para resolver embarazos tubáricos desde la década de los 80. El problema de esta técnica es que, a pesar de evitar la ruptura tubárica, su aplicación sistémica puede tener otro tipo de repercusiones como naúseas, anorexia, estomatitis o depresión de médula ósea.
Un estudio trató a un total de 28 pacientes, 61% con etopósido inyectado vía laparoscopia y el 39% con metotrexato también localizado. Todos los casos salvo una paciente tratada con metotrexato, dieron resultado.
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