Cariotipo e Infertilidad Masculina: Causas Genéticas
La infertilidad se define como un problema de pareja, aunque sólo uno de los miembros presente una afección. El 50% de las parejas encuentran el motivo en el factor masculino. Los factores genéticos son la causa de aproximadamente el 10% de la infertilidad masculina.
La asociación entre esterilidad masculina y anomalías cromosómicas se hace evidente al comparar sus incidencias en la población control (0,6%) y en la de varones infértiles (12,6%), ya que el análisis cromosómico puede explicar la infertilidad en más del 10% de los varones azoospérmicos.
Anomalías Cromosómicas y Esterilidad
Algunas anomalías genéticas y cromosómicas pueden ser causa de esterilidad o infertilidad. Son las que afectan a los cromosomas de las células somáticas humanas, aunque pueden ser muy complejas, básicamente distinguimos dos tipos: numéricas (pérdida y/o ganancia de uno o varios cromosomas completos que pueden afectar tanto a los autosomas como a los cromosomas sexuales) y estructurales (implican cambios en la estructura de uno o varios cromosomas). Ambos tipos pueden darse simultáneamente.
Las células somáticas humanas tienen 46 cromosomas: 22 pares de cromosomas homólogos o autosomas (los cromosomas 1 a 22) y dos cromosomas sexuales. A esto se le llama el número diploide. Las mujeres tienen dos cromosomas X (46, XX) mientras que los varones tienen un X y un Y (46, XY). Generalmente, la pérdida de cromosomas tiene mayor repercusión en un individuo que la ganancia, aunque ésta también puede tener consecuencias serias.
La incidencia de anomalías cromosómicas constitucionales es unas 13 veces superior en la población de pacientes estériles que en la población general, siendo más frecuente la alteración de los cromosomas sexuales que la de los autosomas. Por otro lado en los pacientes estériles o infértiles, la incidencia de anomalías cromosómicas constitucionales es inversamente proporcional al recuento espermático, por tanto cuanto más bajo es el número de espermatozoides en el seminograma, más riesgo de padecer una de estas anomalías.
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Dependiendo de las características clínicas y analíticas, algunos pacientes deberán someterse a otros estudios. Los pacientes con cariotipo normal pueden presentar anomalías de la meiosis, limitadas a la línea germinal (anomalías en el apareamiento de los cromosomas homólogos, desinapsis, asinapsis).
Hibridación In Situ Fluorescente (FISH)
En los últimos años, el análisis de los cromosomas se ha beneficiado de la aparición de una técnica que combina la citogenética y el estudio molecular, se trata de la hibridación in situ fluorescente (FISH). En una muestra de semen puede realizarse la FISH de espermatozoides. Sin embargo, las técnicas actuales sólo permiten analizar 5 de los 23 cromosomas (cromosomas 13, 18, 21, X, Y). Por tanto, aunque puede ser una técnica útil si existen anomalías en estos cromosomas, el estudio resulta incompleto.
Anomalías de la Meiosis
La meiosis es el proceso por el cual las células madre precursoras de los espermatozoides dividen su carga genética a la mitad, y pasan de tener 46 cromosomas a tener 23. La incidencia de anomalías en la meiosis en pacientes estériles es del 4 al 8%. Desde principios de los años 80, los estudios de meiosis se incluyen en los protocolos de estudio de la infertilidad masculina.
Se llevan a cabo a partir del análisis de tejido del testículo obtenido mediante una biopsia testicular. Es una pequeña intervención quirúrgica que se realiza bajo anestesia local (sólo del testículo) y de forma ambulatoria (no requiere ingreso). A través de una pequeña incisión de aproximadamente un centímetro en la raíz de las bolsas del testículo se inciden las diferentes capas que rodean al testículo hasta llegar al mismo, para extraer una pequeña muestra.
Las diferentes capas del testículo, así como la piel, son suturadas con puntos reabsorbibles (se caen solos sin precisar ser extraídos). Finalizada la intervención el paciente puede regresar a su domicilio. Estas alteraciones no tienen tratamiento y suponen un mal pronóstico de la fertilidad de quien las padece.
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No quiere decir que los individuos que las padecen no puedan llegar a producir un mínimo porcentaje de espermatozoides normales cromosómicamente, pero no existe ninguna técnica que nos permita separar los espermatozoides equilibrados cromosómicamente de los que no lo están, por lo que normalmente se obtendrán un elevado porcentaje de embriones inviables.
Cromosoma Y y Factor de Azoospermia (AZF)
El cromosoma Y es el principal determinante de la diferenciación sexual masculina. El cromosoma Y contiene genes importantes para la producción de espermatozoides (espermatogénesis), desde 1976 se conoce que un 0.5% de los varones infértiles presentan deleciones (pérdida del material genético de un cromosoma) del cromosoma Yq (brazo largo del cromosoma Y).
En base a estos resultados se propuso la existencia de un factor de azoospermia en Yq (AZF; Azoospermia Factor). A través de técnicas de análisis molecular basadas en PCR (Polymerase Chain Reaction) fue posible subdividir al cromosoma Y en las regiones AZFa, AZFb y AZFc atendiendo a la región del cromosoma Y que se microdeleciona en estos pacientes.
Las microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y afectan aproximadamente a un 10% de los pacientes azoospérmicos y a un 15% de los pacientes con oligozoospermia idiopática severa. La mayoría de microdeleciones se producen en la región AZFc y afectan al gen DAZ, siendo éste el principal candidato a explicar la azoospermia de estos pacientes.
Los pacientes oligozoospérmicos severos con microdeleción del cromosoma Y son estériles, pero actualmente a través de la técnica de ICSI es posible que tengan descendencia. Incluso en muchos de los pacientes azoospérmicos con microdeleción de Yq es posible recuperar quirúrgicamente espermatozoides del testículo mediante TESA (Testicular Sperm Aspiration) o TESE (Testicular Sperm Extraction) con los que proceder a ICSI.
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La deleción completa y simultánea de las tres regiones (AZFa, AZFb y AZFc) parece comportar un valor pronóstico negativo ya que en todos los casos se asocia a una ausencia total de espermatozoides.
Fibrosis Quística y Gen CFTR
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva más frecuente en la raza caucásica, con una prevalencia de uno en 2000-2500 recién nacidos. Una persona de cada 25 son portadoras de esta mutación. Más del 95% de hombres con FQ son estériles.
El gen cuya mutación produce la FQ se denomina gen de la FQ o gen CFTR (Cistyc Fibrosis Transmembrane Regulator) según el acrónimo inglés. Se localiza en los brazos largos (q 31) del cromosoma 7. El estudio de las mutaciones del gen CFTR estará especialmente indicado en las azoospermias por ABCD (agenesia bilateral congénita de los conductos deferentes), en la AUCD (agenesia unilateral del conducto deferente) con o sin azoospermia.
En la práctica clínica se estudian las mutaciones más frecuentes, unas 33 mutaciones, que representan aproximadamente el 75% de las mutaciones en el gen CFTR en la población española. Además, es preciso en estos casos estudiar el gen CFTR también en la pareja, pues puede ser portadora, de una mutación del gen. De ser así, el embrión podría heredar una mutación del padre; y otra mutación de la madre y presentar Fibrosis Quística.
Síndrome de Klinefelter
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que alrededor del 10% de las parejas tendrán que hacer frente a problemas de fertilidad. Un 50% de las causas son debidas a un factor masculino. El cariotipo es el conjunto de cromosomas de un individuo. El síndrome de Klinefelter (XXY) es una de las alteraciones más frecuentes en la población, con una prevalencia de 1 en 500.
Sin embargo, puede darse el caso en el que la alteración cromosómica no esté presente en todas las células del organismo (mosaicismo). Es importante conocer qué tipo de alteración cromosómica presenta el varón para poder recibir un adecuado consejo genético. Como consecuencia, estos pacientes no producen espermatozoides o presentan una muy baja producción de los mismos y, por tanto, tienen problemas de fertilidad. Se estima que el 20% de los pacientes afectados por esta enfermedad presentan síndrome de Klinefelter en mosaico, lo que significa que algunas células de su cuerpo son normales, mientras que a otras les sobra un cromosoma X.
Otros Factores Genéticos
Además de los genes comentados anteriormente, existen otros muchos implicados en la espermatogénesis que, gracias a los avances en secuenciación masiva, se están empezando a identificar. Mediante técnicas de secuenciación masiva, podemos determinar la presencia de mutaciones en alguno de estos genes.
Estudio de Casos y Resultados
Un estudio incluyó a 107 pacientes, divididos en un grupo con etiología conocida (10 pacientes con antecedente de criptorquidia, 28 con diagnóstico de varicocele y 5 con cariotipo patológico) y otro idiopático, constituido por 67 pacientes. Tres pacientes tenían 2 comorbilidades (1 paciente presentó varicocele y cariotipo patológico, y los otros 2, varicocele y antecedente de criptorquidia).
Seis pacientes presentaron un cariotipo anómalo, aunque en sólo 5 de ellos tenía significación patológica, lo que representa el 3,1% en relación con el total de la muestra. Los 6 cariotipos anómalos se dividen en:
- 4 cromosomopatías numéricas (2 síndromes de Klinefelter, 1 síndrome de Klinefelter mosaico y 1 cariotipo mosaico 45X0/46XY).
- 2 cromosomopatías estructurales [una traslocación recíproca balanceada entre cromosomas 1 y 10, con puntos de rotura a nivel p 4.3 y q 26.1 respectivamente (t1:10) (p 4.3; q 26.1) y una inversión 46XY inv (9) (p11q13), la cual carece de significación patológica sobre la fertilidad].
En la comparación de los grupos con y sin cariotipo patológico, en cuanto a las variables cuantitativas edad y tamaño testicular, se hallaron diferencias estadísticamente significativas en esta última.
Además de la comparación entre pacientes con cariotipo patológico y sin él, realizamos otra entre los pacientes con dicho diagnóstico y los idiopáticos exclusivamente, en cuanto a las mismas variables cuantitativas. En la confrontación de ambos grupos, se hallaron diferencias estadísticamente significativas en el tamaño testicular izquierdo y el derecho; los individuos con cariotipo patológico presentaron esta disminución.
De los 5 pacientes con diagnóstico de cariotipo patológico (3,1%), 2 con síndrome de Klinefelter y uno con cariotipo mosaico (45X0/46XY) presentaron azoospermia, mientras que un paciente con Klinefelter mosaico y otro con traslocación recíproca balanceada entre cromosomas 1 y 10 presentaron oligozoospermia severa.
La comparación de los grupos con cariotipo normal y patológico, en cuanto a los parámetros seminales concentración y movilidad, no mostró diferencias estadísticamente significativas. Del mismo modo, al comparar a los pacientes con dicho diagnóstico y los idiopáticos, en cuanto a las mismas variables cuantitativas, tampoco se hallaron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de ellas.
Determinaciones Hormonales
FSH: únicamente los pacientes que mostraron cariotipo patológico presentaron una media de FSH patológica (29,18 ± 10,8 mUI/ml), a diferencia del resto. Todos los pacientes de este grupo presentaron elevación de la FSH; el valor máximo fue 39 mUI/ml. En la comparación de los grupos sin y con cariotipo patológico, en relación con los valores de FSH, se hallaron diferencias estadísticamente significativas (p = 0,004).
Igualmente, comparamos a los pacientes del grupo con cariotipo patológico con el grupo idiopático. En la confrontación, se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al valor medio de FSH, mayor en el primer grupo.
LH: entre los pacientes con cariotipo patológico, 3 presentaron elevación de la LH (máximo, 13,2 mUI/ml), y en todos se acompaba de diminución del volumen testicular; la media para esta hormona fue 9,6 ± 3,04 mUI/ml. En la comparación de los grupos sin y con cariotipo patológico, según los valores de LH, se hallaron diferencias estadísticamente significativas (p = 0,016), la cual muestra valores más elevados de LH en este último grupo.
Además de la comparación realizada entre pacientes con y sin cariotipo patológico, en relación con los valores de LH, realizamos otra entre aquellos y el grupo idiopático, nuevamente, con diferencias estadísticamente significativas, en que la media fue mayor en el primer grupo.
Testosterona: ningún paciente del estudio presentó concentraciones disminuidas de testosterona, independientemente del volumen testicular y de los valores de LH.
Tabla Resumen: Comparación de Variables en Pacientes con y sin Cariotipo Patológico
| Variable | Cariotipo Patológico (Media ± DE) | Cariotipo Normal (Media ± DE) | Valor p |
|---|---|---|---|
| Edad (años) | 35 ± 8.46 | 32 ± 6.5 | NS |
| Volumen Testicular Izquierdo (ml) | 10.4 ± 0.89 | 15 ± 4.2 | <0.05 |
| Volumen Testicular Derecho (ml) | 11.6 ± 0.89 | 16 ± 3.8 | <0.05 |
| FSH (mUI/ml) | 29.18 ± 10.8 | 6.2 ± 3.1 | 0.004 |
| LH (mUI/ml) | 9.6 ± 3.04 | 4.5 ± 1.8 | 0.016 |
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