Infertilidad: Causas Genéticas y Diagnóstico
La infertilidad es un trastorno multifactorial que afecta aproximadamente al 15% de las parejas en edad reproductiva. En hasta un 30% de los casos de infertilidad, la causa puede ser genética y afectar tanto a hombres como mujeres.
En las parejas que no pueden tener hijos, una de las principales causas genéticas de la infertilidad son las alteraciones cromosómicas, ya sean numéricas o estructurales. Además de estas alteraciones cromosómicas, a veces se detectan cambios genéticos a nivel del ADN (mutaciones en determinados genes). En muchas ocasiones, los resultados de determinadas pruebas genéticas proporcionan una información que permite determinar o acotar la causa de la infertilidad.
Cuando hablamos de problemas para tener hijos, el término utilizado suele ser el de infertilidad, pero debemos diferenciar entre dos conceptos: la esterilidad y la infertilidad. Ambos términos se producen cuando existe una imposibilidad de tener hijos a pesar de tener relaciones sexuales frecuentes y sin métodos anticonceptivos durante al menos un año (o medio año en el caso de mujeres de más de 35 años). La esterilidad se define como la imposibilidad para conseguir un embarazo. Por el contrario, la infertilidad se define como la imposibilidad de conseguir que un embarazo llegue a cabo. Es decir, en este caso, el embarazo se produce, pero en algún punto, sea más o menos prematuro éste se ve interrumpido e imposibilita el desarrollo de un bebé sano. Así, a partir de ahora utilizaremos el término infertilidad para referirnos a la globalidad de los casos, es decir, a los problemas de esterilidad y de infertilidad en su acepción más concreta.
Ambos trastornos son un problema común, ya que afectan al 17% de la población o, lo que es lo mismo, a 800.000 parejas españolas. La infertilidad afecta por igual a hombres y mujeres. El 30% de las causas de infertilidad son de origen genético y se deben a alteraciones en la estructura o secuencia del ADN, dando lugar a anomalías numéricas o estructurales de los cromosomas o a mutaciones en uno o más genes de nuestro genoma.
En resumen, si ha intentado sin éxito durante varios meses quedarse embarazada, puede que sea el momento de consultar a su especialista para evaluar e intentar detectar una serie de afecciones médicas que pueden ser la raíz de su incapacidad para concebir y ofrecer opciones sobre cómo proceder.
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¿La infertilidad es hereditaria?
La infertilidad hereditaria se refiere a la transmisión de problemas de fertilidad de una generación a otra. Diversos genes pueden estar implicados en esta condición, afectando tanto a hombres como a mujeres. El diagnóstico de infertilidad genética es posible mediante pruebas específicas. La infertilidad hereditaria se refiere a la incapacidad para concebir hijos debido a factores genéticos transmitidos de padres a hijos. La infertilidad hereditaria puede manifestarse en diferentes formas y severidades, dependiendo de las mutaciones genéticas específicas involucradas. Aunque puede ocurrir también por factores externos, efectivamente, la infertilidad es hereditaria. Este resulta de anomalías genéticas que afectan la reproducción y pueden influir en la producción y calidad de los gametos tanto en hombres como en mujeres. Pero hay buenas noticias, ya que a través de pruebas específicas, estas condiciones pueden ser diagnosticadas, lo que permite la implementación de tratamientos adecuados.
Causas genéticas de la infertilidad masculina
En los hombres, las principales causas genéticas de infertilidad son:
- Síndrome de Klinefelter: hombres con un cromosoma X adicional (47, XXY). Existen también casos 48, XXXY, y 49,XXXXY. Como consecuencia, estos pacientes no producen espermatozoides o presentan una muy baja producción de los mismos y, por tanto, tienen problemas de fertilidad. Se estima que el 20% de los pacientes afectados por esta enfermedad presentan síndrome de Klinefelter en mosaico, lo que significa que algunas células de su cuerpo son normales, mientras que a otras les sobra un cromosoma X.
- Microdeleciones en el cromosoma Y: afectan a genes esenciales para la espermatogénesis y el desarrollo correcto de las gónadas masculinas. Entre las principales causas de la azoospermia podemos encontrar las microdeleciones en el cromosoma Y, cromosoma sexual masculino, que son mutaciones caracterizadas por la pérdida de una pequeña parte de este cromosoma. Las microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y afectan aproximadamente a un 10% de los pacientes azoospérmicos y a un 15% de los pacientes con oligozoospermia idiopática severa. La mayoría de microdeleciones se producen en la región AZFc y afectan al gen DAZ, siendo éste el principal candidato a explicar la azoospermia de estos pacientes.
- Fragmentación del ADN espermático: roturas en el material genético de los espermatozoides, que se han asociado con una reducción en las tasas de fertilización y embarazo, baja calidad embrionaria y un aumento en las tasas de aborto espontáneo. La fragmentación del ADN espermático es una de las causas más frecuentes de infertilidad masculina y se asocia a un incremento en el tiempo para conseguir un embarazo y mayor riesgo de aborto. Existen dos tipos distintos de fragmentación del ADN, de cadena sencilla o de cadena doble. Valores elevados de fragmentación de cadena sencilla se asocian a baja capacidad para conseguir un embarazo. Estos dos eventos también afectan, aunque se utilicen técnicas de reproducción asistida, por lo que es muy importante un diagnóstico previo para ahorrar esfuerzos, dinero y tiempo en la búsqueda de un embarazo sano.
- Mutaciones frecuentes: genes CFTR y AR. Las mutaciones en el gen CFTR son responsables de la fibrosis quística, y una de sus manifestaciones es la ausencia de los conductos deferentes en los testículos. Las mutaciones en el gen AR, situado en el cromosoma X, causan una variedad de defectos conocidos colectivamente como síndrome de insensibilidad androgénica. Las mutaciones en este gen provocan una ausencia de los conductos deferentes en el aparato reproductor masculino, impidiendo que los espermatozoides puedan salir por la uretra con el eyaculado.
- Otras mutaciones que afectan a la fertilidad en hombres: En los últimos años se han detectado mutaciones en varios genes que también están asociadas a determinados casos de infertilidad. Hoy en día se sabe que existen al menos 2.000 genes implicados en el proceso de formación de los espermatozoides. Además, se ha calculado que las anomalías genéticas contribuyen en un 15%-20% a las formas más graves de infertilidad masculina.
Azoospermia: Ausencia de espermatozoides en el semen
Los médicos hablan de azoospermia cuando no se encuentran espermatozoides en el semen. Los hombres con azoospermia son infértiles. La azoospermia supone el caso más grave.
Causas genéticas de la infertilidad femenina
En el caso femenino se han identificado menos “responsables genéticos” de infertilidad que en el masculino. Pese a este hecho, enfermedades como las trombofilias hereditarias provocan dificultades para tener hijos. La infertilidad femenina puede ser causada por diversos factores genéticos.
- Síndrome de Turner: es una anomalía genética en la cual falta parcial o completamente un cromosoma X en las mujeres. Las mujeres con síndrome de Turner suelen presentar fallo ovárico prematuro, lo que impide el desarrollo normal de los óvulos.
- Síndrome de ovario poliquístico (SOP): es una patología hereditaria caracterizada por desequilibrios hormonales y problemas en la ovulación. Las consecuencias del SOP incluyen ciclos menstruales irregulares, anovulación y niveles elevados de andrógenos, lo que puede causar infertilidad. Según la Sociedad Española de Fertilidad, el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es la patología endocrino-ginecológica más frecuente, presentándose en hasta un 10% de mujeres en edad reproductiva. Se trata de otra de las causas más frecuentes de infertilidad femenina.
- Trombofilia hereditaria: es una predisposición genética a desarrollar coágulos sanguíneos, lo que puede llevar a complicaciones durante el embarazo. Una trombofilia de origen genético es una enfermedad causada por anomalías en la coagulación de la sangre, que causa un aumento del riesgo de sufrir trombosis.
- Insuficiencia ovárica primaria: Una de las principales causas de infertilidad femenina es la insuficiencia ovárica primaria, que afecta a entre el 1% y el 3% de las mujeres menores de 40 años. La insuficiencia ovárica primaria es la causa más común de infertilidad femenina y afecta al 40% de las mujeres con problemas de infertilidad. Ocurre cuando los ovarios de una mujer dejan de funcionar antes de cumplir los 40 años; esto ocurre en 1-3% de las mujeres y aunque muchos tienen un origen desconocido puede deberse a enfermedad autoinmune o factores genéticos. La infertilidad femenina se explica por causas genéticas en aproximadamente el 30% de los casos, entre los que hay la insuficiencia ovárica primaria. La insuficiencia ovárica primaria se define como aquella condición de la mujer en la que se presentan interrupciones de la menstruación, alrededor de unos 4 meses y diversas alteraciones hormonales. Es una condición que afecta al 1% de las mujeres menores de 40 años. Además, una característica específica de esta enfermedad es que cuando se manifiesta clínicamente, la paciente ya sufre problemas graves de fertilidad. En muchos casos, la reserva ovárica ya es bastante baja cuando hay el diagnóstico. Es habitual que a nivel genético, nos pidan el cariotipo, que determina si hay anomalías cromosómicas, analizando los 46 cromosomas que todos llevamos en nuestras células. Este test genético es muy esclarecedor porque sabemos que una de las causas más importantes de la insuficiencia ovárica primaria son anomalías cromosómicas. La premutación del gen FMR1 es una de las principales anomalías cromosómicas que condicionan para sufrir insuficiencia ovárica primaria. En este momento, se manifiesta ya como una enfermedad genética grave, el síndrome de Frágil X. Es importante acudir al asesor genético, que es quien preguntará a la pareja por estos antecedentes familiares. De hecho, con cualquier tipo de antecedentes médicos es importante hacer un estudio genético, porque nos puede dar pistas sobre qué condición genética estudiar. El asesor genético determinará el riesgo de ocurrencia, es decir el riesgo de que se padezca esa condición genética. El hecho de hacer un test de portadores no está condicionado a tener antecedentes familiares. La razón es que la mayoría de nosotros somos portadores de una variante genética asociada a una enfermedad genética grave. Estas enfermedades genéticas son graves y no tienen cura, con lo que un diagnóstico a nivel de test de portadores es importante para tratar de evitarlas.
Pruebas diagnósticas para la infertilidad genética
El diagnóstico de infertilidad genética es posible mediante pruebas específicas. En la mayoría de casos, la infertilidad genética no se diagnostica hasta que no se hacen pruebas de fertilidad más específicas. Un simple seminograma, una ecografía o un análisis hormonal no permite detectar alteraciones a nivel genético. A continuación, vamos a comentar las pruebas más comunes a la hora de hacer un diagnóstico genético de la infertilidad.
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- Análisis del cariotipo: es una prueba fundamental para examinar los cromosomas de una persona y detectar posibles anomalías cromosómicas relacionadas con la infertilidad. Se buscan alteraciones numéricas y estructurales, como la presencia de cromosomas adicionales o la ausencia de partes de un cromosoma. El cariotipo hace referencia al conjunto de cromosomas que se encuentran dentro de cada célula. En la especie humana, el cariotipo está formado por 22 pares de cromosomas autosómicos y un par de cromosomas sexuales que definen el sexo del individuo:
- Hombre: 46,XY.
- Mujer: 46,XX.
- Hibridación in situ Fluorescente (FISH) de espermatozoides: es una técnica avanzada para detectar anomalías cromosómicas en los espermatozoides. Permite identificar problemas como aneuploidía o translocaciones cromosómicas, que pueden afectar la fertilidad masculina. Al poder realizarse sobre los espermatozoides, esta prueba diagnóstica aporta más información sobre la capacidad reproductiva del varón. Los cromosomas analizados con la técnica de FISH son aquellos que presentan una mayor probabilidad de estar alterados: 13, 18, 21, X e Y, aunque en casos de abortos recurrentes también se analizan los cromosomas 16 y 22. No obstante, después del análisis, estos espermatozoides no pueden utilizarse en ninguna técnica de reproducción asistida para conseguir el embarazo, por lo que no es posible seleccionar ni separar los espermatozoides viables de aquellos con alteraciones cromosómicas.
- Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP): es una herramienta vital para parejas con riesgo de transmitir anomalías genéticas a sus hijos. Permite seleccionar embriones sin alteraciones antes de la implantación en el útero. Durante este proceso, se extraen células de los embriones obtenidos mediante fecundación in vitro para su análisis genético, con el fin de detectar posibles mutaciones o anomalías cromosómicas. El diagnóstico genético preimplantacional o DGP, aunque actualmente conocido como test genético preimplantacional (PGT), es un análisis genético que se realiza a los embriones resultantes de la fecundación de los óvulos y los espermatozoides de la pareja. Para realizar el DGP, es necesario que la pareja acuda a un centro de fertilidad y se someta a un tratamiento de fecundación in vitro (FIV) para así obtener los embriones en el laboratorio. Una vez que los embriones se han desarrollado en el laboratorio, se hace una biopsia embrionaria para recoger una o varias células de cada embrión, las cuales serán analizadas. Cuando estén listos los resultados del PGT, se seleccionan los embriones genéticamente viables. Esto significa que se transferirán los embriones que estén sanos genéticamente y se descartarán todos aquellos embriones que tengan cualquier aneuploidía o mutación genética.
- Test de Compatibilidad Genética (TCG): es una herramienta diagnóstica crucial que analiza los genes de los futuros padres para detectar posibles mutaciones que podrían influir en la fertilidad. Esta prueba examina una amplia gama de genes relacionados con enfermedades hereditarias y la capacidad reproductiva. Se lleva a cabo mediante la extracción de ADN de muestras de saliva o sangre y el uso de tecnologías avanzadas de secuenciación genética.
Tratamientos para la infertilidad genética
La infertilidad genética puede ser tratada mediante diversas técnicas médicas avanzadas. Estas técnicas buscan abordar las causas subyacentes y proporcionar opciones viables para las parejas afectadas. Hasta en un 90% de los casos, la infertilidad se trata con protocolos médicos y la ayuda de la medicina reproductiva. La medicina ha avanzado mucho en las últimas décadas en este ámbito.
No. Los pacientes oligozoospérmicos severos con microdeleción del cromosoma Y son estériles, pero actualmente a través de la técnica de ICSI es posible que tengan descendencia. Incluso en muchos de los pacientes azoospérmicos con microdeleción de Yq es posible recuperar quirúrgicamente espermatozoides del testículo mediante TESA (Testicular Sperm Aspiration) o TESE (Testicular Sperm Extraction) con los que proceder a ICSI.
En la siguiente tabla se resumen algunas de las causas genéticas de infertilidad y las pruebas diagnósticas relacionadas:
| Causa Genética | Sexo | Pruebas Diagnósticas |
|---|---|---|
| Síndrome de Klinefelter | Masculino | Análisis del cariotipo |
| Microdeleciones del cromosoma Y | Masculino | Análisis del cromosoma Y |
| Mutaciones en el gen CFTR | Masculino | Test genético CFTR |
| Síndrome de Turner | Femenino | Análisis del cariotipo |
| Trombofilia hereditaria | Femenino | Análisis de genes de coagulación |
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