Efectos y Riesgos del Misoprostol en el Feto
El Misoprostol es un medicamento análogo de la Prostaglandina E1, utilizado en diversas situaciones médicas, principalmente relacionadas con la obstetricia y la ginecología. Se emplea comúnmente para iniciar el parto en mujeres embarazadas y para la prevención y tratamiento de la hemorragia posparto, que se refiere al sangrado después del parto.
Sin embargo, el Misoprostol también ha sido objeto de debate debido a su uso como abortivo. A pesar de su utilidad, el uso inadecuado del Misoprostol puede causar daños severos a la madre y al feto, tanto si se usa con fines abortivos como si se administra accidentalmente durante una gestación, incluso a las dosis recomendadas.
Fármacos Utilizados en el Aborto Médico
Hasta el momento se han utilizado diferentes fármacos: prostaglandinas, mifepristona y methotrexate, solos o en combinación entre ellos. Inicialmente las dosis, pautas e intervalos entre dosis de estos fármacos se determinaron empíricamente. Cada grupo farmacológico tiene diferentes mecanismos de acción.
Mifepristona
La mifepristona es un derivado de la noretisterona que se fija al receptor de la progesterona con una mayor afinidad que esta última pero sin activar su receptor por lo que realmente actúa como una antiprogesterona4. La mifepristona pertenece al grupo de los moduladores selectivos del receptor de progesterona y tiene la capacidad de bloquear la fijación de la progesterona a su receptor. Es un esteroide con actividad antiprogesterona y antiglucocorticoidea y hasta la fecha ha sido aprobada en diferentes países con las indicaciones de: interrupción voluntaria del embarazo (IVE) temprano, dilatación cervical previa a un aborto instrumental (debida al efecto directo en el colágeno y/o en la escaso fibra muscular lisa que existe en el cérvix), preparación para la IVE inducida por prostaglandinas del segundo trimestre y para la expulsión de un feto muerto durante el tercer trimestre de la gestación5.
Además de bloquear el receptor de progesterona, la mifepristona actúa a nivel miometrial incrementando la sensibilidad del músculo a la acción de las prostaglandinas6. Este efecto potenciador de la actividad de las prostaglandinas se produce a las 24-36 horas de su administración y tiene gran relevancia clínica7.
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El efecto antiglucocorticoide de la mifepristona se produce a 2 niveles: a nivel central inhibiendo el efecto feedback del cortisol sobre la hipófisis8 y a nivel periférico compitiendo con el efecto del cortisol a nivel vascular y/o cutáneo9. A pesar de este efecto no se han descrito, a las dosis utilizadas en el aborto farmacológico, signos clínicos o de laboratorio de fallo suprarrenal lo que corrobora su seguridad10.
Prostaglandinas
Las prostaglandinas son un conjunto de sustancias de carácter lipídico derivadas de los ácidos grasos de 20 carbonos (eicosanoides) que contienen un anillo ciclopentano y constituyen una familia de mediadores celulares, con efectos diversos, a menudo contrapuestos. Sus acciones son múltiples y algunas tienen utilidad práctica, como la PGE1, que se utiliza en clínica para mantener abierto el ductus arteriosus, en niños con cardiopatías congénitas (alprostadil) y para el tratamiento o prevención de la úlcera gastroduodenal (misoprostol). La PGE2 (dinoprostona) se emplea para la maduración cervical en la inducción del parto, la expulsión del feto muerto y el tratamiento de la mola hidatiforme o el aborto espontáneo.
Las prostaglandinas reblandecen y dilatan el cuello uterino al mismo tiempo que son potentes estimuladoras de las contracciones uterinas, actuando sobre la musculatura lisa del miometrio11.
Methotrexate
El methotrexate es un antagonista del ácido fólico que inhibe la síntesis de purinas y pirimidinas y resulta citotóxico para el trofoblasto12. Su uso está bastante extendido en el tratamiento farmacológico del embarazo ectópico pero no está tan aceptado en el aborto farmacológico, aunque sigue siendo utilizado en aquellos países donde la mifepristona no está comercializada, como por ejemplo en Canadá.
Régimen combinado
A pesar de que algunos autores preconizan el uso de una sola sustancia, especialmente el misoprostol, para el aborto farmacológico13, son muchas las evidencias que recomiendan la utilización de una pauta combinada de mifepristona y misoprostol. El hallazgo de que el efecto de la mifepristona sobre la contractilidad uterina se veía incrementado por el uso concomitante de prostaglandinas6 dio lugar al planteamiento de tratamientos combinados o secuenciales en los que la administración de mifepristona es seguida por la administración, a las 36-48 horas, de una prostaglandina, fundamentalmente misoprostol.
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Riesgos y Complicaciones Asociadas al Misoprostol
El uso inadecuado de Misoprostol puede causar daños severos a la madre y al feto, tanto si se usa con fines abortivos como si se administra accidentalmente durante una gestación, incluso a las dosis recomendadas. El número de malformaciones y anomalías fetales producidas por el uso de agentes teratogénicos de forma incontrolada con fines abortivos resulta incalculable [1].
Pese a su elevado margen de seguridad cuando es utilizado bajo supervisión médica, las referencias sobre complicaciones para el feto y para la madre en casos de uso de esta sustancia como abortivo son múltiples en la bibliografía mundial. Estas complicaciones son más acusadas y severas en los casos de uso de esta sustancia en dosis inadecuadas y sin el correcto control sanitario. Por ello, además, es un abortivo relativamente seguro pero potencialmente peligroso en el caso de ser usado fuera del contexto sanitario.
Las complicaciones más frecuentes según el método utilizado son:
- Aborto por Succión, legrado o aspiración: Puede provocar infección, trauma del cérvix, peritonitis, endometritis, laceración o perforación del útero, hemorragia, trauma renal, inflamación pélvica, embolismo, trombosis, esterilidad.
- Aborto por dilatación y curetaje (D y C): Los mismos riesgos que el de succión o aspiración, y además puede haber complicaciones adicionales: perforación uterina, hemorragia, infección del tracto genital, laceración intestinal, absceso pélvico y tromboembolismo.
- Aborto por dilatación y evacuación (D y E): Los mismos riesgos que el método de dilatación y curetaje (D y C), ya mencionados, además de los siguientes: infección pélvica, renal, del cérvix y peritoneal. También puede causar que la mujer tenga en futuros embarazos implantación ectópica (fuera del útero), bebés de bajo peso o que nacen muertos.
- Aborto mediante inyección salina: Puede provocar embolismo (coágulo) pulmonar, y formación de coágulos intravasculares que pueden afectar a distintos órganos.
- Aborto mediante administración de prostaglandinas: Los riesgos más comunes son los siguientes: ruptura del útero, sepsis, hemorragias, paro cardíaco, vómito y aspiración de éste, embolia cerebral y fallo renal agudo.
- Administración de mifeprex o mifepristone (RU-486): La RU-486 puede provocar grave infección bacteriológica, sepsis (infección en la sangre), sangrado prolongado y abundante que podría requerir una cirugía, e incluso muerte.
Se han descrito más de 35 tipos de anomalías en niños expuestos a misoprostol durante el primer trimestre del embarazo, que se pueden categorizar por grupos anatómicos. Los defectos descritos con mayor frecuencia fueron los correspondientes a las extremidades inferiores y se presentaron en las cuatro quintas partes (82.6%, n=57) de total de los casos. Más de la mitad de los casos (55.1%, n=38) presentaron anomalías en el sistema nervioso central, mientras que dos quintas partes (40.6%, n=28) y una cuarta parte (27.5%, n=19) presentaron anomalías en las extremidades superiores y en el sistema esquelético, respectivamente.
Sobredosis de Misoprostol
La sobredosis y la toxicidad del misoprostol en gestantes durante el tercer trimestre cursa con hipertermia, alteraciones de la consciencia, hipotensión, hipertonía uterina y/o polisistolia, llegando incluso a la muerte fetal. No existe antídoto, por lo tanto, el tratamiento es sintomático.
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La bibliografía consultada describe que la sobredosis del misoprostol en general cursar con hipertermia, alteraciones del nivel de consciencia, náuseas, vómitos, diarrea, contracciones uterinas, hipertonía y/o tetanía uterina, que puede causar RPM, rotura uterina sobretodo si existe cicatriz uterina previa y muerte fetal2,3. La sintomatología común que presentaron ambas referencias y el caso desarrollado, con la descrita en la bibliografía, fue la hipertermia, las alteraciones en el nivel de conciencia y la sensación de dinámica uterina o dolor abdominal. Existen síntomas como son la hipotensión y taquicardia materna, que no están descritos en la bibliografía pero se presentaron en todos los casos. Por otra parte, los síntomas gastrointestinales como las náuseas, vómitos y diarrea, descritos en la bibliografía, no se presentan de manera general en los tres casos documentados, como puede observarse en la tabla 2. Creemos que esta diferencia se debe que estos síntomas son más habituales en la sobredosificación por vía oral2-4 y esta ha sido la vía de autoadministración menos utilizada en las gestantes.
En los 3 casos existe supervivencia materna, pero no supervivencia fetal, ya que sólo en el caso descrito se produce parto eutócico con recién nacido pretérmino. Debido a la escasa bibliografía, no podemos afirmar si esta supervivencia fetal se debe a la dosis y vía de administración utilizada, además de otros factores, como son la edad gestacional, multiparidad, etc.
Pauta de Tratamiento
Como consecuencia, la pauta más extendida de aborto farmacológico, antes de los 63 días de gestación (9 semanas), es la de administrar 200mg de mifepristona por vía oral seguidos por 800mcg de misoprostol administrados por vía vaginal o bucal 36-48 horas después.
Como quiera que en algunas ocasiones esperar 36-48 horas para finalizar el procedimiento puede resultar penoso para las mujeres, se ha intentado acortar este periodo de tiempo. En un ensayo clínico realizado en Escocia, 225 pacientes fueron randomizadas a utilizar el misoprostol a las 6 horas de haber ingerido la mifepristona y otras 225 a utilizarlo a las 36-48 horas. En el primer grupo, el porcentaje de tratamientos efectivos fue del 79 frente al 92% en el segundo grupo, confirmando la conveniencia de retrasar la dosis de misoprostol hasta al menos 36 horas después de la toma de mifepristona23. La explicación de este decalage necesario estriba en que la vida media de la mifepristona es de 24-30 horas.
Una revisión sistemática y metaanálisis de 5 ensayos clínicos randomizados en los que se evaluó la eficacia del tratamiento en función del intervalo transcurrido entre la toma de la mifepristona y la del misoprostol, concluyó que, a pesar de no existir diferencias estadísticamente significativas, las tasas de éxito son mayores cuando el misoprostol se administra después de pasadas, al menos, 8 horas24. En la tabla 1 se presentan las diferentes pautas de tratamiento recomendadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Vía de Administración
La vía de administración de la mifepristona es la oral mientras que el misoprostol puede ser administrado por vías diferentes. A pesar de que las evidencias muestran que misoprostol es más efectivo cuando se administra por vía vaginal, algunos estudios han puesto de manifiesto que administrado de forma sublingual en gestaciones menores de 59 días es igual de efectivo25. También se han descrito otras vías alternativas de administración entre las que la bucal presenta buenos resultados y menos efectos secundarios26. En un ensayo clínico randomizado en el que se reclutaron 1.122 mujeres embarazadas de hasta 9 semanas de gestación y que fueron asignadas a utilizar, tras una dosis de 200mg de mifepristona, bien 400mcg de misoprostol bien 800mcg, en ambos casos por vía bucal, el porcentaje de éxito fue similar entre ambos grupos (96%) pero las mujeres que utilizaron la dosis de 400mcg de misoprostol presentaron menos náuseas, fiebre y escalofríos que las que utilizaron la dosis de 800mcg27. Las evidencias parecen indicar que la vía bucal se asocia a menos efectos secundarios, en especial escalofríos, que la vía sublingual y, por ello debería de ser recomendada28.
No obstante, en un ensayo clínico comparativo entre 2 dosis de misoprostol (400 y 800mcg) y 2 vías de administración (vaginal y sublingual), tras la administración de 200mg de mifepristona, no se pudo demostrar la no inferioridad de la dosis de 400mcg frente a la de 800mcg y esta última, aunque igual de efectiva con independencia de la vía de administración, presentó menos efectos secundarios al ser utilizada por vía vaginal29. En este estudio la dosis de 400mcg de misoprostol se asoció a un mayor riesgo de aborto incompleto (p<0,01). La conclusión fue que cuando se utilicen 200mg de mifepristona deben de administrarse 800mcg de misoprostol, en una sola dosis, preferiblemente por vía vaginal.
El Misoprostol en España
En España el Código Penal considera circunstancias de exclusión de responsabilidad penal por la inducción de aborto (Disposición Derogatoria Primera de la Ley 10/1995, relativa a la no derogación del artículo 417 bis introducido por la Ley Orgánica 9/1985 en la redacción del Código Penal de 1973):
- Cuando el aborto sea necesario para evitar un grave peligro para la vida o la salud física o psíquica de la embarazada.
- Embarazos producto de delito previo de violación, cuando el aborto se practica en las primeras doce semanas de gestación.
- Cuando se presuma que el feto nacerá con graves taras físicas o psíquicas, cuando se practique en las veintidós primeras semanas de gestación.
Estas circunstancias exigen que el aborto provocado no punible sea realizado por un médico o bajo su dirección y constando consentimiento expreso de la mujer embarazada, salvo en el caso de urgencia por riesgo vital en los casos del primer supuesto [3].
Tabla 1: Pautas de Tratamiento Recomendadas por la OMS
A continuación, se presenta una tabla con las pautas de tratamiento recomendadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS):
| Fármaco | Dosis | Vía de Administración | Intervalo |
|---|---|---|---|
| Mifepristona | 200 mg | Oral | Seguido de Misoprostol |
| Misoprostol | 800 mcg | Vaginal o Bucal | 36-48 horas después de la Mifepristona |
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