Función Metabólica de la Placenta: Un Vínculo Vital Entre Madre e Hijo
La placenta, un órgano endocrino y transitorio, se desarrolla durante la gestación y conecta a la madre con el feto. Cumple funciones básicas para el adecuado desarrollo fetal, como la respiración mediante el intercambio gaseoso, la nutrición y la excreción de productos de desecho, así como funciones inmunológicas, endocrinas y otras relacionadas con el metabolismo.
Sin placenta no hay embarazo viable. Este órgano tan especial, el único del cuerpo humano con “fecha de caducidad”, es vital para el desarrollo del feto y para la protección del embarazo.
La evidencia de que el riesgo de padecer enfermedades metabólicas, como la obesidad, puede comenzar antes del nacimiento, a través de pequeños cambios en el funcionamiento de los genes (modificaciones epigenéticas), va en aumento.
La Importancia de la Placenta en la Nutrición Fetal
Para el correcto desarrollo fetal es necesaria una adecuada composición y concentración de distintos nutrientes que lleguen desde la circulación materna hasta el feto, a través de la placenta. Se ha descrito ampliamente que una nutrición deficiente o inadecuada en la gestante afecta negativamente en el desarrollo y crecimiento fetal, describiéndose que el estado de salud general de la madre es más relevante en el desarrollo fetal que posibles factores genéticos.
Con todo ello se ha sugerido que no solo afecta la dieta directamente al desarrollo fetal, sino que el estado metabólico global de la madre también promueve distintas alteraciones en la expresión de genes en la placenta relacionados con el metabolismo de la glucosa, las proteínas y los lípidos.
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Por otro lado, se ha determinado que una restricción alimentaria durante el embarazo, conlleva a que nazcan niños de bajo peso con una menor adiposidad, lo que indica que las reservas no se han formado o que se han utilizado en exceso (1).
Hay estudios que demuestran que si la gestante presenta un aumento de la resistencia a la insulina y diabetes mellitus gestacional (DMG) durante el embarazo, las crías presentan mayor riesgo de ser obesas y desarrollar síndrome metabólico cuando son adultas, en comparación con las nacidas de las madres a las que no se les diagnosticó diabetes durante la gestación.
También se ha relacionado el sobrepeso/obesidad y/o la DMG con el desarrollo de posibles alteraciones metabólicas como la obesidad o la diabetes mellitus tipo 2, tanto en las madres como, en la edad adulta de los recién nacidos.
Estudios sobre la Metilación del ADN y el Riesgo de Obesidad Infantil
Entre las últimas aportaciones científicas destaca la del grupo de Metabólica Materno-Fetal del Instituto de Investigación Biomédica de Girona Dr. En el estudio se ha analizado, de acuerdo con información del Idibgi, la metilación del ADN, un tipo de modificación epigenética que regula la activación o desactivación de los genes y puede alterar su expresión.
En concreto, se utilizaron 24 muestras de placenta para estudiar las marcas de metilación del ADN asociadas con un mayor riesgo de obesidad infantil (índice de masa corporal-IMC más alto a los 6 años).
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“Los resultados muestran que los niveles de metilación del gen IRS1, tanto en la placenta como en la sangre de los niños, están asociados con varios indicadores de riesgo metabólico”, ha afirmado Gómez.
Estos hallazgos, según el Idibgi, sugieren que el gen IRS1 podría convertirse en un marcador epigenético precoz para identificar a niños con mayor riesgo de padecer trastornos metabólicos.
Bassols ha explicado a este diario que la investigación sobre los cambios epigenéticos en la placenta y cómo estos afectan a la salud de la descendencia ha crecido mucho en los últimos años.
Sobre si se había analizado antes la relación entre cambios epigenéticos en la placenta y la obesidad infantil, ha indicado que para estudiarla “es necesario realizar estudios longitudinales en cohortes de madres embarazadas y sus hijos, que se siguen hasta la edad escolar o adolescencia”, y que ellos tienen una de este tipo (Estudio Prenatal Girona) con datos y muestras de las madres y padres durante el embarazo y de sus hijos durante los primeros meses de vida y a los 6 años.
Hay, además, varios grupos de investigación europeos que tienen cohortes similares y también han realizado estudios de este tipo.
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Bassols ha dicho al respecto que, en la primera parte, se selecciona una submuestra pequeña (N=24) y se analiza la metilación de todas les CpG (Citocinas unidas a Guaninas, nucleótidos en los que se producen las metilaciones) del genoma (ADN) de la placenta (son unes 850.000 CpGs) por medio de una técnica que se llamada EPIC array y se identifican aquellas que son diferencialmente metiladas entre los grupos de estudio.
“En nuestro caso eran aquellas que se asociaban con obesidad (IMC, índice de masa corporal) de los niños a los 6 años de edad. En la segunda parte se estudia la metilación del gen IRS1 en una muestra de placentas más grande (N=147) por medio de la técnica de pirosecuenciación para validar los resultados anteriores, y también “estudiamos la metilación del gen IRS1 en sangre de sus hijos a los 6 años, porque queremos ver si hay una relación entre la metilación de este gen en placenta (en el nacimiento) y en sus hijos (a los 6 años).
Y sobre la posibilidad de que el estudio llegue a dar pie, después de la validación clínica, a una nueva prueba neonatal (quizás en sangre de placenta o del bebé), ha afirmado: “Exactamente, ésta sería la aplicación clínica del estudio. La placenta es un tejido disponible en el nacimiento y que es fácil de conseguir.
Acerca de si investigar en esta cuestión es importante para llegar a seleccionar precozmente a niños que desde una edad temprana se tendrán que someter a dieta y/o terapia para reducir el riesgo de obesidad infantil (y todo aquello que esto conlleva en edad adulta), ha aseverado: “Exacto, nuestro estudio pretende identificar, de forma precoz, a la población pediátrica con riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas y obesidad, cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer”.
El proyecto continúa: “Actualmente estamos estudiando otros marcadores epigenéticos, similares al mismo, ya que es muy probable que haya varios genes que están influyendo en el desarrollo de la obesidad. Esta investigación está financiada con proyectos de Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) que tienen una duración de 3 años.
El Papel del Receptor PPARγ en la Gestación
Existen evidencias científicas que sugieren un papel importante de los receptores nucleares PPARγ, que regulan la sensibilidad a la insulina. Los receptores PPARγ tienen una función clave en el proceso de la adipogénesis o formación del tejido adiposo y en el almacenamiento de lípidos.
También mejoran la sensibilidad a insulina periférica gracias a que disminuyen los ácidos grasos en la circulación e impiden que éstos se acumulen en otros tejidos.
Durante el embarazo, el receptor PPARγ genera modificaciones a nivel de la célula-βeta pancreática, la célula del páncreas que produce insulina, aumentando no sólo en su tamaño sino también en número, para poder aumentar la secreción de insulina materna.
También se produce un incremento de células que utilizan la glucosa y los lípidos circulantes en exceso, por lo que mejora la respuesta a la insulina durante la gestación.
Otra función importante del receptor PPARγ durante la gestación es su participación en la diferenciación o maduración de los trofoblastos (células clave para la implantación del embrión al endometrio de la madre), así como en la detección de nutrientes en la placenta. Especialmente, este receptor aumenta la expresión de transportadores de ácidos grasos en la misma, favoreciendo el transporte materno-fetal.
En definitiva, el receptor PPARγ juega un papel fisiológico esencial tanto en la sensibilidad a la insulina materna (a través del tejido adiposo y la célula-βeta pancreática), como en las funciones placentarias dirigidas al transporte de nutrientes desde la madre al feto.
En la actualidad, uno de los problemas que se asocia frecuentemente con la gestación es el sobrepeso y la obesidad. En esta situación, se producen alteraciones en la expresión del receptor PPARγ en la célula-βeta pancreática y en el tejido adiposo.
El embarazo es considerado un estado diabetogénico debido a la hiperinsulinemia. Comenzar un embarazo con sobrepeso u obesidad origina un aumento de la resistencia a insulina, lo que ocasiona un agotamiento de la capacidad de las células-βeta pancreáticas de secretar la cantidad de insulina requerida por el embarazo, dando lugar a un aumento de glucosa periférica.
Otro problema durante la gestación con obesidad es que el propio tejido adiposo comienza a liberar una mayor cantidad de ácidos grasos a la circulación sanguínea por las posibles alteraciones en la expresión del receptor PPARγ que se mencionaban. Así, se acumula grasa en otros tejidos como el músculo y el hígado, entre otros, dando lugar al fenómeno tóxico conocido como lipotoxicidad.
Además, conforme se expande el tejido adiposo, este tejido acumula cada vez más grasa y dispara mecanismos inflamatorios y de infiltración de células del sistema inmunitario denominadas macrófagos.
Estudio del efecto de la diferente adiposidad materna en la placenta
Se aborda en dos aspectos:
- Efecto sobre el metabolismo lipídico y glucídico en las placentas
- Efecto sobre el estado inflamatorio y estrés oxidativo en las placentas
Se utilizarán 3 modelos animales para la obtención de gestantes con distinto grado de adiposidad:
- Un primer modelo con una mayor adiposidad blanca en la gestación: Se trabajará con ratas hembras Wistar separadas en dos grupos a las 8 semanas de vida. Un primer grupo alimentado con dieta estándar y el otro grupo alimentado con una dieta con un contenido moderado en grasa. Tras 35 días con las respectivas dietas se las cruzarán y se mantendrán las mismas condiciones de alimentación hasta el día 20 de gestación que se sacrificará a ambos grupos
- Un segundo modelo que presenta una disminuida expansibilidad y deslocalización del tejido adiposo blanco en la gestación: Se trabajará con un modelo de ratón hembra con fondo genético mixto 129 Sv/C55Bl/6 al que se le ha delecionado el gen receptor de peroxisoma proliferador activado gamma 2 (PPAR2 KO), y presenta una incapacidad de expansión del tejido adiposo con una deslocalización de la grasa corporal. A los 3 meses de edad se cruzará a este modelo así como a su control Wild Type (Wt), y a los 18 días de gestación se sacrificará a ambos grupos
- Un tercer modelo que presenta una menor cantidad de tejido adiposo blanco en la gestación: Se trabajará con un modelo de ratón con fondo genético C57BL/6J al que se le ha delecionado el gen de la pleiotrofina (PTN KO), y que presenta una menor adiposidad.
De todos los modelos, una vez sacrificados, se caracterizará el estado metabólico de la madre con la determinación de parámetros plasmáticos como la glucosa, insulina, triacilglicéridos y ácidos grasos libres.
Se determinará el peso de las distintas estructuras maternas, fetales y placentarias.
Se llevará a cabo el estudio de la expresión de genes relacionados con el metabolismo glucídico y lipídico a través de técnicas de biología molecular entre las que se incluye el análisis de expresión génica a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), así como a través del análisis de proteínas por técnicas de Western-blot.
Se realizará un estudio metabolómico de las placentas de los distintos modelos animales que nos permitirá determinar la presencia de distintos metabolitos en distintas situaciones de adiposidad durante la gestación. El análisis metabolómico se llevará a cabo a través de la separación y detección de metabolitos a través de técnicas cromatográficas acopladas a un detector de masas.
Anomalías en la Placenta
Pueden existir distintas anomalías en la placenta que pueden tener distintas consecuencias para el desarrollo del embarazo, la madre o el feto. En ciertos casos puede pesar el 50 por ciento del feto y se dan en casos de eritoblastosis fetal (enfermedad que desarrolla el recién nacido se puede presentar cuando la madre y el feto tienen grupos sanguíneos diferentes). Es una alteración en la morfología placentaria caracterizada por la unión de las membranas, depresión central con una zona anular blanquecina engrosada.
La placenta está dividida en dos lóbulos separados unidos por vasos y por membranas.
La Señal Clave del Feto para Controlar los Nutrientes de la Placenta
Los investigadores han identificado una señal clave que utiliza el feto para controlar el suministro de nutrientes desde la placenta. Nuestro grupo en la Universidad de Cambridge, junto con colaboradores del Reino Unido y el Centro de Investigación Príncipe Felipe en España, ha identificado una señal clave que utiliza el feto para controlar el suministro de nutrientes desde la placenta.
Entre el 10% y el 15% de los bebés nacen con un peso menor del esperado y, en muchos de estos casos, es frecuente observar una reducción en el crecimiento de los vasos sanguíneos placentarios.
En este estudio, publicado en la revista Developmental Cell, utilizamos ratones modificados genéticamente para mostrar cómo el feto produce una señal endocrina llamada IGF2 (Factor de crecimiento similar a la insulina 2) para estimular el crecimiento de vasos sanguíneos de la placenta. En humanos, los niveles de IGF2 en el cordón umbilical aumentan progresivamente desde las 29 semanas de gestación.
Sin embargo, cantidades excesivas de IGF2 se asocian con macrosomía fetal, mientras que cantidades insuficientes de IGF2 pueden causar restricción de crecimiento fetal intrauterino.
A medida que se desarrolla la vasculatura placentaria, IGF2 se produce y se localiza en las células que recubren los vasos sanguíneos. Este IGF2 afecta a otros tipos celulares en la placenta para satisfacer las demandas nutricionales del feto. Cuando se interrumpe esta comunicación, los vasos sanguíneos placentarios no se desarrollan adecuadamente, y por tanto el feto recibe un menor aporte nutricional viéndose afectada su tasa de crecimiento.
Por nuestros estudios anteriores, sabemos que IGF2 promueve el crecimiento local, al actuar dentro de los órganos donde se produce. En ratones, la respuesta a IGF2 en los vasos sanguíneos de la placenta está mediada por otra proteína, el receptor de IGF tipo 2 (IGF2R).
Tanto IGF2 (la señal) como IGF2R (el receptor) están bajo el control de la impronta genética, un mecanismo por el cual los genes heredados del padre o de la madre pueden retener información sobre su origen parental. Heredamos una copia de un gen de nuestro padre y otra copia de nuestra madre y para la mayoría de los genes ambas copias están activas. Sin embargo, para los genes improntados, una de estas dos copias parentales está desactivada.
Las interacciones madre-hijo se consideran en gran medida cooperativas, ya que tanto la madre como el feto tienen ‘intereses’ comunes relacionados con el bienestar y la supervivencia. Sin embargo, a lo largo de la evolución, el feto ha desarrollado mecanismos para promover la obtención de nutrientes a un nivel más alto del que la madre está realmente preparada para dar.
Nuestro estudio revela que la cooperación parece haber evolucionado a partir del conflicto, ya que el IGF2 paterno y el IGF2R materno trabajan juntos para establecer una red armoniosa de vasos sanguíneos en el extraordinario órgano que realmente es la placenta.
Resumen
En resumen, la placenta es un órgano vital que desempeña un papel crucial en el desarrollo fetal y la salud metabólica a largo plazo del niño. Su función metabólica es compleja y está influenciada por factores genéticos, ambientales y nutricionales. Investigaciones futuras en este campo podrían conducir a nuevas estrategias para prevenir enfermedades metabólicas y mejorar la salud materno-infantil.
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