Herencia Materna Genética: Ejemplos y Análisis
La herencia mitocondrial es un tipo específico de transmisión genética que ocurre a través del ADN mitocondrial, el cual se hereda exclusivamente de la madre. A diferencia del ADN nuclear, que se hereda en partes iguales de ambos progenitores, el ADN mitocondrial (ADNmt) se transmite únicamente a través del óvulo materno. Se puede decir que en las familias hay una parte de ADN que se mantiene constante a través de las generaciones, sería el ADN que constituye el cromosoma sexual Y, en el caso de los varones, y el ADNmit, en las mujeres.
Introducción a las Mitocondrias y su Función
La mitocondria es una unidad funcional encontrada en el citoplasma de todas las células eucarióticas del organismo. La mitocondria efectúa la mayor parte de las oxidaciones celulares y produce el conjunto del adenosintrifosfato (ATP) de las células animadas en 3 etapas: oxidación mitocondrial, el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria. Las principales funciones de las mitocondrias son la fosforilación oxidativa y la síntesis del ATP para los procesos celulares que necesitan energía.
Los defectos mitocondriales intervienen en diversas enfermedades metabólicas y neurodegenerativas, así como en el envejecimiento. El denominador común de las citopatías mitocondriales es la existencia de un desorden de la cadena respiratoria que puede estar directamente en relación con una mutación del ADN mitocondrial. Ésta puede ser primitiva o consecutiva a una mutación de un gen nuclear, o secundaria a un déficit de fosforilación oxidativa inducida por el genoma del núcleo celular.
Alteraciones mitocondriales han sido igualmente señaladas en niños de madres seropositivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tratadas con análogos nucleósidos, especialmente la zidovudina (AZT) y la lamivudina (3TC). Hay que señalar que las series americanas no han confirmado estas observaciones, y es posible que los análogos nucleósidos sean tóxicos para las mitocondrias de los adultos y de los niños, inhibiendo la gammapolimerasa, la enzima que duplica el ADN mitocondrial.
Estructura y Función del ADN Mitocondrial
Casi todas las células contienen varios cientos de mitocondrias, aunque su número varía según las necesidades energéticas y la función de los tejidos. Las mitocondrias son los únicos orgánulos celulares que poseen su propio ADN extracromosómico. El ADNmt humano es una pequeña (16.569 pb) molécula redonda de doble cadena que codifica 16 subunidades proteicas de 4 complejos bioquímicos distintos de fosforilación oxidativa. El ADNmt codifica además los 24 ARN estructurales (2 ARN ribosómicos y 22 ARN de transferencia) necesarios para la traducción mitocondrial de estas proteínas. El bucle D (desplazamiento) no codificador es una región reguladora que controla la transcripción y la replicación. Se conocen mutaciones del ADNmt de todos los tipos de genes mitocondriales.
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Resulta probable que las mitocondrias evolucionaran a partir de microorganismos independientes que se incorporaron a la célula mediante endosimbiosis. Como resultado, las mitocondrias replican, transcriben y traducen su ADN con independencia del ADN nuclear, aunque las funciones de la célula y de la mitocondria son interdependientes. Las proteínas codificadas por el ADN nuclear también intervienen en la fosforilación oxidativa y los innumerables compuestos macromoleculares necesarios para la estructura y la función mitocondriales (p. ej. replicación, transcripción y traducción del ADNmt) se importan del citoplasma a las mitocondrias.
El ADNmt posee ciertas características clínicas únicas que lo hacen vulnerable a las mutaciones y contribuyen a la enfermedad. Por ejemplo, el ADNmt carece de intrones (por consiguiente, una mutación aleatoria afecta a menudo a una secuencia codificadora del ADN) y de histonas protectoras; posee, además, un sistema imperfecto de reparación del ADN y se encuentra expuesto a los radicales de oxígeno libre generados por la fosforilación oxidativa. Se calcula que el ADNmt se hereda exclusivamente de la madre y no se recombina y que las mutaciones del ADNmt se acumulan de forma secuencial a lo largo del linaje materno. Estas propiedades han convertido las variaciones de las secuencias de ADNmt en una herramienta de valor incalculable para los biólogos expertos en evolución y los médicos forenses.
Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 moléculas de ADNmt y cada célula posee diversas mitocondrias (poliplasmia). La genética mitocondrial se rige por los principios de la genética de población y no de la mendeliana. Cuando surge una nueva mutación del ADNmt, las células albergan en un primer momento copias de secuencias de ADN normal y mutante estado denominado heteroplasmia que permiten que una mutación, por lo demás letal, persista y cause enfermedad. La presencia de ADNmt completamente normal o completamente mutante recibe el nombre de homoplasmia. Durante la división celular las mitocondrias se reparten de forma desigual entre las células hijas mediante el proceso denominado segregación replicativa, con lo que el porcentaje de moléculas de ADNmt mutante y normal varía. La presión de la selección opera en los niveles molecular, celular y orgánico. El porcentaje de ADNmt mutante necesario para expresar un fenotipo nocivo se denomina efecto liminar; varía de una persona a otra, entre los distintos órganos y dentro de un mismo tejido, en función de un delicado equilibrio entre la oferta y la demanda oxidativa. Estos rasgos de la segregación del ADNmt, unidos a la transmisión desigual de las mitocondrias de las células hijas durante la división celular, sientan las bases de la diversidad fenotípica apreciadas en las enfermedades mitocondriales.
Mitocondriopatías y su Diagnóstico
El diagnóstico de mitocondriopatía ha sido evocado ante las alteraciones neuromusculares iniciadas de forma más o menos inexplicada, después de signos derivados de la disfunción de órganos aparentemente sin relación mutua que finaliza en un cuadro clínico rápidamente progresivo. La afección puede alcanzar a órganos múltiples, como los músculos esqueléticos, el sistema nervioso central, el ojo (atrofia óptica, oftalmoplejía externa progresiva), el oído (sordera), el sistema digestivo (insuficiencia hepática, atrofia vellositaria intestinal), el riñón (insuficiencia renal por tubulopatía proximal de Toni-Debré-Fanconi), el corazón (cardiomiopatía) y el sistema endocrino (diabetes).
Raros casos de asociación de una citopatía mitocondrial materna concomitante con un embarazo han sido descritos. Se trata de déficit en carnitina palmitoiltransferasa y de alteraciones de la cadena respiratoria como la oftalmoplejía externa progresiva, el síndrome MELAS y el déficit en citocromo-oxidasa.
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Caso Clínico: Mitocondriopatía y Embarazo
Presentamos el caso de una paciente de 30 años de edad, de origen magrebí, G3P0, ingresada en la Unidad de Alto Riesgo Perinatal (Gestaciones Patológicas), con 26 semanas de amenorrea. Entre sus antecedentes medicoquirúrgicos hay que señalar un asma que no precisa tratamiento médico, un carcinoma papilar de tiroides que fue tratado con tiroidectomía total, yodo radiactivo y tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas, una embolia pulmonar y una mitocondriopatía diagnosticada a los 16 años de edad.
El diagnóstico se realizó ante la aparición de una insuficiencia renal por nefropatía tubulointersticial, después de neuropatía óptica bilateral y de una leucoencefalopatía, con numerosos hipersignos diseminados de manera bilateral por resonancia magnética nuclear. La biopsia muscular con su resultado histológico, inmunohistoquímico, inmunoenzimático y microelectrónico (visualización de mitocondrias anormales) confirmó el diagnóstico. El análisis espectrofotométrico, en efecto, descubrió un déficit combinado de los complejos I, II, III y IV, sin aumento de la citratosintetasa. Por el contrario, las investigaciones genéticas no han encontrado ninguna de las mutaciones ya descritas, no invalidando por otra parte el diagnóstico efectuado por las pruebas histológicas e histoquímicas irrefutables.
Los antecedentes ginecológicos reflejan una primera gestación extrauterina izquierda tratada por salpingectomía y un aborto espontáneo. El primer trimestre de la actual gestación se desarrolla sin incidente. La ecografía de 12 semanas de amenorrea encuentra una translucencia nucal de 1 mm para una longitud craneocaudal de 54 mm. El examen bioquímico es considerado patológico en razón de una fracción de gonadotropina coriónica humana (HCG) de 9,93 µmol, pero el cariotipo fue normal en el estudio de los amniocitos. No se realizó ningún estudio enzimático fetal en ese momento de la gestación. Una ecografía realizada en la semana 22 de amenorrea no mostró ninguna anomalía morfológica fetal; los parámetros biométricos fueron satisfactorios. La velocimetría Doppler mostraba un índice de resistencia umbilical normal (IR = 0,69), pero la de las arterias uterinas eran patológicas con señales protodiastólicas bilaterales y resistencias elevadas (IR = 0,67 y 0,64).
Progresivamente surgieron las complicaciones: la hipertensión arterial se iba agravando gradualmente, se detectó una diabetes gestacional, que rápidamente se transforma en dependiente de insulina, complicada por una crisis hiperglucémica severa en el curso de su hospitalización y la insuficiencia renal se agrava regularmente y se complica por una preeclampsia subaguda.
Sobre el lado fetal, se considera que la vitalidad es satisfactoria, especialmente reflejada en los registros de ritmo cardíaco fetal. Después de su admisión en el servicio, a la semana 26 de amenorrea, se somete a la paciente a corticoterapia. Las ecografías de vigilancia o seguimiento reflejan biometrías en el décimo percentil, Doppler uterinos patológicos (IR > 0,60 con señales protodiastólicas bilaterales), en tanto que los Doppler fetoplacentarios permanecían estables. Teniendo en cuenta el progreso del embarazo y las incertidumbres del diagnóstico prenatal por los métodos enzimáticos, la paciente no ha querido someterse a una nueva amniocentesis.
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En la semana 30 de amenorrea, la paciente comienza con cefaleas y vómitos, la tensión arterial alcanza 200/120 mmHg, rebelde a todo tipo de terapia, con oliguria e hipercaliemia de 6,7 mmol/l, a pesar del tratamiento. Se realizó la extracción fetal de urgencia por cesárea con raquianestesia en la semana 30 de amenorrea + 2 días; nació una niña de 1.070 g, con test de Apgar de 1 al min y 5 a los 5 min de vida (pH arterial, 7,39; pH venoso, 7,44).
La evolución de la niña inmediatamente al nacimiento y a las semanas siguientes fue satisfactoria. La paciente fue remitida a la Unidad de Vigilancia Intensiva (UVI), donde la tensión arterial se equilibró progresivamente con tratamiento médico, así como la diuresis, con estricta vigilancia del manejo de diuréticos. La función renal a los 7 días de la intervención era de 520 µmol/l de creatinina, 27,4 nmol/l de urea y una caliemia de 4,3 mmol/l. La vigilancia constante de la glucemia ha permitido suspender la insulina a partir del sexto día del posparto. Después de esta gestación, la situación nefropática permanecía relativamente precaria, lo que obligó a la paciente a someterse a sesiones de diálisis, al ritmo de 3 veces por semana. Se la incluyó en el programa de trasplante renal. En el postoperatorio un nuevo elemento clínico se sobreañadió, puesto que aparecieron crisis convulsivas, que fueron tratadas con Neurontin®. En el plano terapéutico específico de la mitocondriopatía, la paciente sigue un tratamiento con Levocarnitina®.
Mutaciones del ADN Mitocondrial
Las mutaciones del ADNmt que originan alteraciones graves y letales de la fosforilación oxidativa como defectos estructurales macroscópicos o mutaciones puntuales del ADN estructural sólo resultan viables con carácter heteroplásmico. En cambio, la mayoría de las mutaciones del ADNmt, más leves y de sentido erróneo, que afectan a los genes codificadores de proteínas son homoplásmicas. Se han descrito mutaciones puntuales del ADNmt para todos los tipos de genes mitocondriales, pero en los fenotipos de la encefalomiopatía mitocondrial mutisistémica predominan las mutaciones del ARNt; en cambio en la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) destacan las mutaciones de los genes codificadores de proteínas.
Herencia Materna y Esquizofrenia: Un Estudio
La esquizofrenia es una enfermedad compleja con una prevalencia del 0,7% que tiene una heredabilidad del 81% aunque los factores genéticos implicados son poco conocidos. Diversos estudios han sugerido que la herencia materna puede estar implicada en la transmisión de la enfermedad. En este sentido, la predisposición a la esquizofrenia podría estar relacionada con la herencia del ADN mitocondrial (ADNmt) que procede únicamente del oocito materno.
Un estudio realizado con el objetivo de conocer el riesgo que tienen los familiares de los pacientes de presentar esquizofrenia u otras enfermedades psiquiátricas en función de si comparten o no el ADNmt con el paciente. En este trabajo se entrevistaron a 100 pacientes que cumplían criterios DSM-IV para diagnóstico de esquizofrenia y, como mínimo, un familiar de cada paciente, con el fin de recopilar los trastornos psiquiátricos y características mitocondriales presente en el paciente y en sus familiares de primer y segundo grado. Se obtuvo información de 2.391 familiares y es el primer estudio publicado que analiza el riesgo de presentar esquizofrenia u otras enfermedades psiquiátricas en familiares de pacientes con esquizofrenia teniendo en cuenta si comparten o no el ADNmt con el paciente.
Se pudo observar que 17 de los 100 pacientes presentaban patrón de herencia materna de la esquizofrenia, es decir, todos los familiares con diagnóstico de esquizofrenia en la familia compartían el ADNmt con el paciente. También se objetivó que los familiares que compartían el ADNmt con un paciente de esquizofrenia tenían más riesgo de presentar esquizofrenia que los familiares que no lo compartían y este riesgo era mayor en hombres que en mujeres. En cambio, las mujeres que compartían el ADNmt con un paciente, en comparación a las que no compartían este material genético, tenían más riesgo de presentar depresión, crisis de ansiedad y otros trastornos de ansiedad. Además, también se pudo evidenciar que las mujeres que compartían el ADNmt con un paciente presentaron con más frecuencia características clínicas asociadas a trastornos mitocondriales comparado a las mujeres que no compartían el ADNmt.
La Eliminación del ADN Mitocondrial Paterno
Un rasgo evolutivo de los humanos y de la mayoría de animales es que heredan el ADN mitocondrial exclusivamente de la madre, a pesar de que los espermatozoides del padre tienen mitocondrias. Para averiguar si los espermatozoides tienen ADN mitocondrial, los investigadores han desarrollado una técnica de PCR digital, más precisa que el PCR convencional y que permite cuantificar en una misma muestra el número absoluto de ADN en diferentes tipos de células. Los resultados muestran que los espermatozoides no tienen ni una sola molécula completa de ADN mitocondrial, y que el ADN mitocondrial residual encontrado probablemente ni siquiera es de los espermatozoides. Cada espermatozoide contiene entre 50 y 70 mitocondrias, que corresponden a menos de 0,01 moléculas de ADN mitocondrial.
Los investigadores han descubierto que lo que explica la ausencia de ADN en las mitocondrias del espermatozoide es un proceso de relocalización del factor de transcripción TFAM, una molécula que penetra en las mitocondrias para la replicación del ADN mitocondrial. Este descubrimiento de la relocalización de TFAM tiene importantes implicaciones para los campos de la fertilidad humana y la terapia de células germinales, ya que podría explicar algunos casos de oligospermia y de oligoastenospermia, una alteración en la que se da un bajo recuento y una baja movilidad de espermatozoides.
Ejemplo en "Juego de Tronos": Daenerys Targaryen
En genética, cuando hablamos de herencia materna nos referimos a la herencia del material genético extranuclear que se encuentra contenido en el interior de las mitocondrias, por lo que también recibe el nombre de herencia mitocondrial o herencia citoplasmática. En la herencia materna o mitocondrial, el ovocito destruye todas las mitocondrias paternas y la gran mayoría de las maternas, por lo que las mitocondrias maternas que quedan se multiplican. De esta manera, todo el ADN mitocondrial del ovocito y por tanto del cigoto es heredado de la madre. En el caso de existir una mutación en el ADN mitocondrial, las mujeres portadoras de dicha mutación siempre la transmiten a su descendencia, en mayor o menor medida, mientras que los varones nunca lo harán.
Aemon Targaryen, mas conocido como el Maestre Aemon de la Guardia de la noche, nos sorprendió a todos cuando descubrió su apellido y confirmó que era hijo de un rey de la dinastía Targaryen. El maestre Aemon es prácticamente ciego y, aunque no sabemos cual es la razón de su ceguera, suponemos que es debido a las cataratas producidas por su avanzada edad. El Maestre Aemon es hermano del bisabuelo de Daenerys Targaryen, lo que lo convierte en algo así como un tío-bisabuelo de ésta.
Al ser la atrofia de Leber una enfermedad mitocondrial, el bisabuelo de Danny, Aegon V «El Improbable» también habría heredado dicha enfermedad, aunque no la desarrolló a lo largo de su vida.
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