Hiperplasia Suprarrenal Congénita: Información Detallada
La hiperplasia suprarrenal es una condición médica caracterizada por el aumento anormal del tamaño de las glándulas suprarrenales debido a una proliferación celular excesiva. Esta alteración puede ser congénita o adquirida, y suele estar asociada con desequilibrios hormonales que afectan diversas funciones del organismo.
La hiperplasia suprarrenal se refiere al crecimiento anormal de las glándulas suprarrenales debido al aumento en el número de células. Este trastorno puede interferir con la producción y regulación de hormonas esenciales, lo que genera una variedad de síntomas dependiendo del tipo y severidad de la hiperplasia.
¿Qué es la Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC)?
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC o CAH por sus siglas en inglés) es una enfermedad de origen genético y herencia autosómica recesiva que se puede dar tanto en niñas como en niños. Se trata de una afectación en las glándulas suprarrenales, las cuales se encargan de la producción de cortisol, mineralocorticoides y andrógenos.
La HSC puede tener diferentes formas y grados de severidad. En todos los casos, su detección temprana es fundamental para un mejor manejo de la misma.
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una de las enfermedades más frecuentes en endocrinología pediátrica. Comprende un grupo de enfermedades hereditarias autosómicas recesivas debidas a defectos en alguna de las enzimas o de la proteína transportadora, implicadas en la vía esteroidogénica en la glándula suprarrenal, lo que resulta en una producción deficiente de cortisol y aldosterona.
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La HSC-21OHD no es infrecuente en sus formas más graves, de 1 en 10.000 a 20.000, y es extraordinariamente frecuente en sus formas leves en algunas zonas, 1:200 en el área mediterránea.
Tipos de Hiperplasia Suprarrenal Congénita
Principalmente, existen dos tipos de hiperplasia suprarrenal congénita:
- Forma clásica: Es la menos frecuente y de mayor severidad. La forma clásica de la hiperplasia suprarrenal se suele detectar en el nacimiento y supone el déficit completo de las enzimas reguladoras de la síntesis hormonal. Aproximadamente, el 75 % de los pacientes con HSC forma CL tienen la forma PS que, sin detección neonatal, supone en los varones la presentación con una crisis grave de pérdida salina que pone en peligro la vida. En la forma clásica virilizante simple (VS), una mínima producción de aldosterona permite evitar la PS. La forma virilizante simple (VS) en varones es críptica neonatalmente y el genotipo favorece su correcta detección.
- Forma no clásica: Se trata del tipo de hiperplasia suprarrenal más habitual y es menos grave que la forma clásica, ya que el déficit enzimático no es total sino parcial. Esta forma leve puede, en ocasiones, detectarse en el cribado, pero no requerirá intervención alguna, por lo que su correcta clasificación en esta etapa será esencial. La forma NC puede manifestarse en la infancia o en la edad adulta temprana con pubarquia precoz o un cuadro clínico parecido al síndrome de ovario poliquístico, y puede ser también asintomática.
No obstante, la hiperplasia suprarrenal también se puede clasificar según el tipo de déficit enzimático que ocurra. En este caso, se podrían distinguir hasta 7 hormas clínicas de HSC, siendo la más habitual el Déficit de 21-hidroxilasa. Alrededor de un 90-95% de los casos de hiperplasia suprarrenal son de este tipo y está causada por la mutación del gen CYP21A2 situado en el cromosoma 6.
Además de la HSC-21OHD, existen otros déficits mucho menos frecuentes que dan lugar a la HSC. Cada uno de ellos tiene su marcador metabólico, el esteroide que se acumula por encima del nivel en que tenga lugar el bloqueo. Estos marcadores han facilitado y siguen permitiendo la clasificación clínica. Sin embargo, cada vez más, los hallazgos genotípicos (alteraciones documentadas en alguno de los genes implicados) tipifican/clasifican estos déficits.
Alteraciones en este gen causan la deficiencia de 11β-hidroxilasa (OMIM#202010), segunda en frecuencia (aproximadamente el 4 % de todos los casos de HSC) con una incidencia de 1 en 100.000 a 200.000 nacidos vivos. Las alteraciones del gen STAR (localizado en 8p11.2, OMIM#201710) causan la hiperplasia lipoide que es la forma más grave de HSC.
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Los estudios genotípicos a aplicar en la HSC, con excepción de 21OHD y 11OHD (deficiencia de 11β-hidroxilasa) que requieren todavía abordajes preferentemente monogénicos, son de tipo multigénico (paneles y secuenciación masiva) y permiten el estudio simultáneo de paneles de genes, facilitando la detección de alteraciones que, debidamente validadas como patogénicas, tipificarán el déficit.
Datos genotípicos debidamente validados como causales, permiten confirmar la enfermedad y podrán ser utilizados en el diagnóstico de portadores, prenatal y preimplantacional, no así las alteraciones clasificadas como inciertas o en conflicto.
Síntomas de la HSC
Las manifestaciones clínicas de la HSC-21OHD han sido revisadas exhaustivamente en diversas publicaciones y guías actuales y no constituyen el objetivo de este artículo; no obstante, nos referiremos a ellas brevemente dada la estrecha relación mencionada entre la gravedad de la presentación clínica y el grado de afectación enzimática.
Las niñas que padecen hiperplasia suprarrenal congénita sufren masculinización de sus genitales. Existen los órganos reproductores femeninos internos como el útero, las trompas de Falopio y los ovarios, pero muestran una forma ambigua y es complicado identificar el género.
Con el paso de los años, van apareciendo otro tipo de signos como la aparición de vello en edad temprana y en mayor cantidad respecto de lo normal. Se produce también un agravamiento de la voz y desajustes en la menstruación o amenorrea.
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En los niños, la HSCO no se detecta tan fácilmente en el momento del nacimiento. No obstante, van apareciendo síntomas a medida que pasa el tiempo que podrían ser indicativos de esta enfermedad. Algunas de las manifestaciones clínicas del HSC en niños es el agrandamiento del pene que no se corresponde con el tamaño de los testículos pequeños o la aparición de vello temprano.
Otro de los síntomas más evidentes a la hora de diagnosticar la enfermedad es la pérdida de sodio en la orina, especialmente, durante los primeros meses de vida. Esta disminución de los niveles de sodio conlleva a otro tipo de problemas como la deshidratación, vómitos o incluso arritmias cardíacas. Todo ello puede llegar a producir la denominada insuficiencia suprarrenal.
Genética de la HSC-21OHD
La HSC-21OHD es recesiva, tanto en sus formas graves como leves; en estas últimas, uno de los alelos puede ser grave (50-70 % de las formas leves no crípticas). Se trata de un locus complejo, cuya estructura contribuye al mecanismo por el que se generan la gran mayoría de sus alteraciones, que luego se trasmiten de forma estable por generaciones.
El gen CYP21A2 se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 (citobanda 6p21.3), dentro del complejo mayor de histocompatibilidad humano (HLA). Este hecho explica que muy pronto se conociera que algunos haplotipos HLA se asociaban con determinadas formas clínicas de HSC y, aun no conociendo todavía el gen ni sus alteraciones, pudieran realizarse diagnósticos de portadores siguiendo de forma indirecta el gen heredado, mediante los haplotipos HLA.
En la actualidad, se conoce bien el gen y sus alteraciones, y los diagnósticos en pacientes se dirigen de forma directa a la detección de estas, que son tanto de tipo puntual como reordenamientos y conversiones más complejos, deleciones y duplicaciones.
En la figura 2 se muestra la organización del locus con varios de los genes duplicados: en el caso de CYP21A2 (gen funcional) su pseudogén inactivo CYP21A1P. Ambos están formados por diez exones y presentan un alto nivel de homología de secuencia del 98 % en sus exones y del 96 % en sus intrones.
En CYP21A2 se encuentran representados todos los tipos de cambios puntuales: cambio de aminoácido, codón de parada, desplazamiento de la fase de lectura y alteraciones que afectan al procesamiento (splicing) del mRNA. De hecho, la alteración más frecuente en las formas graves es la c.293-13C>G, un cambio en el intrón 2 que genera un sitio de procesamiento anómalo 13pb por delante del habitual, que da lugar a un codón de parada posterior que inactiva la funcionalidad del alelo que la porta.
Diagnóstico de la Hiperplasia Suprarrenal
La forma de diagnosticar la hiperplasia suprarrenal congénita es evaluando los niveles de progesterona, aldosterona, cortisol y sodio tanto en la sangre como en la orina. Además, es recomendable realizar una radiografía ósea. Dado que la hiperplasia suprarrenal tiene un origen genético, también sería necesario realizar distintas pruebas genéticas.
En la hiperplasia suprarrenal congénita es de vital importancia el diagnóstico prenatal, especialmente, si se tienen antecedentes. Este diagnóstico prenatal se llevará a cabo mediante la muestra de vellosidades coriónicas, un método no invasivo que se realizará en el primer trimestre del embarazo. En el recién nacido podrá detectarse mediante la prueba del talón.
Si bien la 17-OHP es el marcador metabólico de la deficiencia, el genotipado de CYP21A2, dada su independencia fisiológica de situaciones de estrés, prematuridad, etc., contribuye como herramienta diagnóstica, ya que existe una muy fuerte correlación genotipo-fenotipo en esta entidad clínica que analizaremos más adelante (v. apartado: “Correlación genotipo-fenotipo. Formas clínicas graves [clásicas] y leves [no clásicas]”).
Tratamiento para la HSC
La hiperplasia suprarrenal congénita no tiene cura, pero existen diferentes formas de tratamiento para que los pacientes puedan llevar una vida normal. A continuación, se detalla cada una de las opciones terapéuticas:
- Tratamiento sustitutivo con glucocorticoides: Es el tratamiento más habitual para la hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21 hidroxilasa. Los glucocorticoides bloquean la secreción de ACTH (hormona estimulante de la corticotrofina) y disminuye la cantidad de esteroides sexuales.
- Tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides: Utilizado en pacientes que presentan pérdida salina. Normalmente, se emplea como mineralocorticoide la la 9-α-fluorhidrocortisona complementado con cloruro de sodio.
- Tratamiento quirúrgico: En el caso de las niñas es probable que sea necesario cirugía para corregir y reparar la función genital.
Cabe destacar que todo tipo de tratamiento se realice bajo prescripción médica. Además, a veces es necesario recurrir a apoyo psicológico para mejorar la salud emocional del niño o la niña.
Los esteroides empleados para tratar la HSC por lo general no causan efectos secundarios, ya que las dosis reponen lo que el niño/a no pueden producir. La corrección completa de los genitales externos se realiza en la edad infantil dependiendo del estado óptimo del paciente para tratar de conseguir el mayor éxito en la cirugía.
El tratamiento será en función de los síntomas clínicos y la edad. Hidrocortisona sigue siendo la elección. La Dexametasona sólo se utilizará tras finalizar el crecimiento y si la frenación con Hidrocortisona no es óptima. Al igual que en la forma clásica es necesario administrar dosis adicionales de Hidrocortisona durante momentos de posible descompensación aguda, situaciones de estrés como traumatismo, accidente, cuadros infecciosos, vómitos, fiebres altas y en casos de intervención quirúrgica.
El problema con el que nos encontramos en la actualidad en la edad infantil es que las dosis de Hidrocortisona que necesita cada individuo son muy pequeñas y actualmente no hay en el mercado una composición que se ajuste a ellas, por lo que tenemos que solicitarlas por fórmula magistral en farmacias.
Hiperplasia Suprarrenal Congénita y Fertilidad
Cuando sucede un déficit de la enzima 21 hidroxilasa, hay un incremento de los andrógenos suprarrenales, lo que provoca disminución en la secreción de hormona GnRH.
Las mujeres con HSC suelen tener hirsutismo, ovarios poliquísticos, irregularidades menstruales y, por tanto, dificultad para quedar embarazadas. Sin embargo, los problemas de fertilidad son mayores en mujeres con forma clásica de la HSC.
En cambio, los hombres con hiperplasia suprarrenal congénita suelen presentar una fertilidad normal. Su eje gonadal está menos afectado en comparación con las mujeres que padecen HSC. En el caso de varones con formas clásicas de HSC pueden aparecer nódulos testiculares que podrían dificultar su capacidad reproductiva. Estos nódulos podrían comprimir los túbulos seminíferos y, por tanto, la producción de espermatozoides no sería posible.
En cualquier caso, si hay un diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita y se desea tener un bebé, es de vital importancia acudir al médico especialista.
Tabla Resumen de Déficits Enzimáticos y Genes Afectados en HSC
| Déficit Enzimático | Gen Afectado | Ubicación Cromosómica |
|---|---|---|
| 21-Hidroxilasa (21OHD) | CYP21A2 | 6p21.3 |
| 11β-Hidroxilasa | CYP11B1 | 8q21 |
| 17α-Hidroxilasa | CYP17A1 | N/A |
| 3β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa | 3BHSD2 | 1p3 |
| P450 Oxidorreductasa (POR) | POR | 7q11.2 |
| Proteína StAR | STAR | 8p11.2 |
| CYP11A1 | CYP11A1 | N/A |
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