Informe de Anatomía Patológica en Abortos: Interpretación y Guía Genético-Clínica
El desarrollo embrionario es un proceso complejo que requiere la expresión de numerosos genes de forma precisa y coordinada para la correcta formación del individuo.
El término defecto congénito (DC), que podríamos considerar sinónimo de anomalías, o alteraciones congénitas, incluye cualquier tipo de error del desarrollo, sea físico, psíquico, funcional, sensorial o motor.
La prevalencia global de los DC en el mundo industrializado se estima en torno al 2-3% de los recién nacidos vivos, alcanzando el 6-7% con el seguimiento posnatal.
Según los datos registrados por el Estudio Colaborativo Español de Malformaciones congénitas (ECEMC), la frecuencia basal de recién nacidos con defectos congénitos en España se sitúa en el 2,50% antes del año 1986, a partir de esa fecha esta cifra ha ido disminuyendo debido a la mejora en la detección ecográfica de los defectos congénitos seguida por la interrupción de los embarazos de fetos afectados.
La gran mayoría de los DC cumplen, individualmente, la definición de enfermedad rara.
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Según la Unión Europea (UE) se entiende por enfermedades raras, todas aquellas enfermedades que pueden ser mortales o provocar un debilitamiento crónico del paciente y que, debido a su escasa prevalencia, requieren esfuerzos combinados para tratarlas.
A título indicativo, se considera una prevalencia escasa aquella inferior a 5 casos por 10.000 habitantes (DecisiónN.° 1295/1999/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 29 de abril de 1999. Diario Oficial de las Comunidades Europeas L 155/1. 1999).
Mientras que la gran mayoría de los DC muestran cifras de frecuencias de alrededor de un niño por cada 100.000 recién nacidos.
Los DC pueden manifestarse de forma grave siendo causa de abortos y muerte fetal intraútero, o bien pueden tratarse de anomalías congénitas leves siendo indicadores físicos de una morfogénesis alterada que ocurre temprano en la gestación y que proporciona claves importantes para el diagnóstico.
A pesar de que las anomalías leves suelen ser defectos estructurales sin relevancia clínica, su detección ecográfica puede ser un indicativo de la presencia de anomalías mayores de importancia médica y puede suponer el primer indicio de una de anomalías cromosómicas, síndromes de genes contiguos, enfermedades monogénicas o bien la exposición a teratógenos durante la embriogénesis.
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Se ha observado que a mayor número de anomalías menores presentes en un feto, mayor es el riesgo de DC de importancia clínica.
En la actualidad, la causa de las anomalías congénitas es desconocida aproximadamente en el 50-60% de los recién nacidos con defectos congénitos.
De entre los casos de causa conocida, se ha estimado que el 10% se debe a la influencia de factores ambientales, el 15% a factores genéticos y el 20-25% son resultado interacción entre los factores genómicos y ambientales.
La aparición de defectos congénitos, detectados tanto prenatal como posnatalmente, produce una gran ansiedad en la familia y una enorme demanda asistencial que debe ser satisfecha y abordada por un equipo multidisciplinar.
Guía Genético-Clínica para el Estudio de Abortos
La finalidad del presente documento es proporcionar, con base en nuestra experiencia, las herramientas adecuadas que permitan, mediante la optimización de recursos, realizar un eficiente diagnóstico de un aborto espontáneo o un feto, que ecográficamente manifieste DC por los cuales se ha decidido interrumpir voluntariamente la gestación, para así poder proporcionar un adecuado y personalizado consejo genético.
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Asimismo, se han propuesto las recomendaciones mínimas para el estudio de abortos bien sean estos de origen espontáneo o producto de una interrupción voluntaria de una gestación por presentar el feto algún tipo de malformación congénita.
Estas recomendaciones incluyen todos los aspectos de manejo genético clínico de los casos: desde la atención clínica de una forma multidisciplinar hasta el algoritmo de actuación a realizar, que sirva como guía para los distintos profesionales (ginecólogo-obstetra, genetista o anatomopatólogo) que estén implicados en el diagnóstico de abortos con DC.
Además, se ha confeccionado un modelo de historia clínica (Anexo disponible en la web), para que el ginecólogo-obstetra junto con el genetista, pudieran realizar una consulta conjunta y pudieran completar el dossier con el detalle mínimo requerido, realizando las preguntas precisas para dirigir los análisis posteriores.
Esto es un paso crucial, ya que facilita el protocolo de actuación y permite llegar al diagnóstico de una forma más eficiente.
El conocimiento de las causas del suceso del aborto ya sea espontáneo o interrumpido por presentar DC graves y la determinación de un diagnóstico genético-clínico, permite establecer el diagnóstico y su posible causa, además de disminuir la ansiedad en la pareja, conocer los riesgos de recurrencia en cada situación en particular, conocer sus opciones reproductivas ante esa situación, entender, prevenir o paliar la enfermedad y asimismo nos permitiría dar a conocer estos riesgos a los familiares.
El protocolo que proponemos contempla un modelo de actuación óptimo que incluye la recogida de la información clínica inicial, la obtención de las muestras y el protocolo de actuación.
Toda información que pueda arrojar un feto puede servir para conseguir finalmente una adecuada filiación del producto de un aborto.
Llegar a este punto supone proporcionar a la gestante y su pareja el consejo genético apropiado en cada situación en particular.
Recogida de la Información Clínica Inicial
La recogida de la información clínica es un paso crucial para poder realizar los estudios posteriores.
Los puntos más relevantes de la recogida de la información se han contemplado en el modelo de historia clínica (Anexo disponible en la web).
Ante un embarazo donde el feto pueda tener parámetros alterados, bioquímicos o ecográficos, se reunirá toda la información necesaria en un documento detallado por el especialista ginecólogo-obstetra.
Posteriormente, se realizará una consulta donde conjuntamente obstetra y genetista realicen las preguntas necesarias para obtener la información precisa para realizar los estudios pertinentes.
En los casos donde no se pueda reunir a los 2 especialistas, en primer lugar, el ginecólogo-obstetra tras establecer las sospecha diagnóstica una vez realizada la exploración ecográfica completará la anamnesis en una consulta a la paciente en la que obtendrá los datos precisos como fecha de última regla, semanas de gestación, hábitos sociales de la gestante durante el embarazo, así como, los posibles teratógenos que hayan podido influir en el periodo gestacional y la sospecha clínica inicial, explicando los hallazgos que sugieren dicho diagnóstico clínico.
A continuación, la paciente será remitida al servicio de genética, para poder completar este dossier que contendrá adjunta una copia de la información ecográfica y bioquímica, con la información genética relevante de la gestante, de su cónyuge (en los casos que se pueda) y de sus familiares: consanguinidad, árbol genealógico, otros casos en la familia con malformaciones o abortos, etc.
En la elaboración del árbol genealógico será necesario recabar toda la información disponible y útil tal como la edad, número de hijos previos, origen geográfico, así como también las peculiaridades propias de cada cultura en cuanto a matrimonios, apellidos, consanguinidad, endogamia etc.
La recogida de la información clínica debe ir ineludiblemente acompañada del consentimiento informado para el estudio fetal.
Con este documento decidirán si dan su consentimiento para el estudio genético fetal, anatomopatológico o ambos, si quieren ser conocedores de los resultados y decisión del destino final del feto en los casos en los que se precise.
El aborto será referido con un volante al servicio de genética para la obtención de las muestras pertinentes y posteriormente se solicitará estudio fotográfico y radiológico posmortem (en un volante de rayos X debe constar como motivo: estudio rayos X posmortem, haciendo constar las anomalías que se observan en la visión frontal y lateral, al igual que en las recomendaciones para el racién nacido vivo).
Previo al envío del feto al servicio de anatomía patológica es esencial completar el estudio de rayos X posmortem.
Esta documentación será referida a un especialista radiólogo para la evaluación de la manifestación clínica sobre todo en los casos de sospecha de displasia esquelética.
La información derivada de su análisis se proporcionará al servicio de genética para la realización de los análisis genéticos pertinentes en cada caso en función de la evaluación clínica.
Ante un feto de más de 22 semanas de gestación, se requiere una autorización adicional de estudio necrópsico de fetos, estudio que se realiza en el servicio de anatomía patológica, donde los padres tienen que decidir cómo proceder para el destino final del aborto: inhumación, incineración o donación para investigación para llegar al conocimiento objetivo y científico de la enfermedad subyacente.
Cada servicio de obstetricia y ginecología del centro hospitalario de procedencia y referencia de muestras procederá según su protocolo específico de procedimiento, en su defecto atenderá según las recomendaciones de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) en sus protocolos asistenciales.
Obtención de las Muestras y Medidas Pertinentes para su Análisis
El aborto deberá ser transportado desde el centro emisor en las condiciones precisas para su mínima alteración posible.
En caso de tener que guardar el aborto durante unas horas o días antes de poderlo remitir al laboratorio de genética con su correspondiente volante, debe ser guardado, se conservará en nevera (4-5°C) y en suero fisiológico (nunca en formol).
Las muestras biológicas iniciales corresponden a:
- a) muestras embrionarias o fetales previas a la expulsión (material de biopsia corial o liquido amniótico), tomadas por duplicado, de tal manera que una se analizará mediante estudio molecular y otra mediante estudio citogenético;
- b) material embrionario/placentario en el caso de abortos de primer trimestre con toma de muestra de corion, embrión y decidua;
- c) sangre de cordón y tejido muscular en el caso de abortos segundo trimestre, de tal manera que se tomará al menos una muestra, siendo recomendable obtener una muestra por cada capa embrionaria para descartar posibles mosaicismos. Esta/s muestra/s se tomará/n después de la fotografía general y los rayos X. En los casos en los que se pueda se recomienda también, que tras la evaluación por parte del servicio de anatomía patológica, se tome muestras del tejido afectado, al menos una para los análisis pertinentes y otra para el banco de muestras. De la/s muestra/s inicial/es, se tomará una muestra para estudio molecular y otra muestra para estudio citogenético;
- d) sangre periférica de los progenitores. Es recomendable intentar conseguir una muestra sanguínea de la madre y siempre que sea posible también la del padre. Este punto se justifica por la necesidad de confirmar los resultados de los estudios moleculares, de determinar si una determinada mutación genética es hereditaria o de novo con la finalidad de determinar los riesgos de recurrencia, y de averiguar el origen de ciertas anomalías cromosómicas tales como por ejemplo las translocaciones equilibradas que siendo asintomáticas en los progenitores, están implicados en los abortos de repetición.
Las muestras biológicas finales son aquellas tras su procesamiento mediante extracción de ADN de las muestras o cultivo celular para estudios citogenéticos.
Tras la obtención de las muestras destinadas al servicio de genética, se remitirá el aborto al servicio de anatomía patológica para su evaluación.
Al feto se le tomarán las medidas estatoponderales y se realizará el estudio del hábito externo.
En fetos de edad inferior a 22 semanas (Ley Orgánica 2/2010, de 3 de marzo, de salud sexual y reproductiva y de la interrupción voluntaria del embarazo), se procederá a su fijación por inmersión en formol al 4% tamponado, con el doble de volumen de formol, en un recipiente adecuado.
Es deseable realizar fijación de los órganos internos, para lo cual es necesaria la inyección de formol intracavitario (5cc) intracraneal, torácico y abdominal. Se efectuará estudio necrópsico de estos restos en las siguientes 48 horas.
La técnica empleada para estudiar los restos abortivos, de forma convencional, es el cariotipo, que consiste en el análisis del número y la estructura de los cromosomas mediante la técnica de bandas CTG.
Sin embargo, dado que en muchas ocasiones no es posible obtener crecimiento celular suficiente para obtener el resultado del cariotipo, empleamos la técnica de FISH.
Analizar los restos abortados permite saber si la causa del aborto ha sido genética.
Aproximadamente la mitad de lo abortos espontaneos se deben a alteraciones cromósomicas, siendo otras causas como las malformaciones uterinas, trombofilias, alteraciones inmunológicas, infecciones las responsables del resto de abortos.
Al realizar un legrado tras un embarazo interrumpido involuntariamente llevamos a cabo el cultivo de las células trofoblásticas empleando las técnicas citogenéticas permitiendo la determinación de anomalías del número o la estructura en la dotación cromosómica completa.
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