Diagnóstico y Tratamiento de Problemas Genéticos en el Feto
El diagnóstico prenatal comprende todas las modalidades de diagnóstico dirigidas a detectar durante la gestación una anomalía congénita que incluya trastornos estructurales o funcionales. Aunque la gran mayoría de malformaciones (50-60%) son de causa desconocida, se estima que un 25% puede deberse a factores genéticos.
Clasificación de las Alteraciones Genéticas
Las alteraciones genéticas que se identifican en el diagnóstico prenatal se pueden clasificar en 3 grandes grupos:
- Cromosomopatías numéricas o estructurales: alteraciones en el número o estructura de los cromosomas que responden a un desequilibrio genómico, por defecto o por exceso.
- Enfermedades monogénicas: causadas por mutación de un solo gen.
- Enfermedades poligénicas/multifactoriales: derivadas de la combinación de mutaciones en varios genes y múltiples factores ambientales.
Técnicas de Diagnóstico Prenatal
Para el diagnóstico de estas alteraciones genéticas se utilizan tanto técnicas citogenéticas como moleculares. Las técnicas citogenéticas fueron las primeras en emplearse en diagnóstico prenatal y actualmente todavía se realiza el cariotipo para detectar algunas anomalías cromosómicas.
Sin embargo, el análisis cromosómico convencional presenta inconvenientes que han promovido el desarrollo de nuevas técnicas que combinan la citogenética con la biología molecular, como la hibridación genómica comparada (CGH). Estas nuevas tecnologías han permitido salvar algunas de las limitaciones del cariotipo. Además de estos métodos, se han desarrollado técnicas que no necesitan realizar cultivos celulares para el diagnóstico rápido de las cromosomopatías más frecuentes. Entre ellas, destaca la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa y fluorescente (QF-PCR) y la hibridación in situ fluorescente (FISH).
Muestras para el Estudio de Alteraciones Genéticas
El estudio de las alteraciones genéticas en el período prenatal se viene realizando con muestras obtenidas mediante una técnica invasiva, bien biopsia corial, que se obtiene entre las semanas 11-14 de gestación, amniocentesis a partir de la semana 15 o cordocentesis a partir de la semana 20. Estas pruebas conllevan un riesgo de pérdida fetal que se estima alrededor del 0,1% en la amniocentesis, del 0,2% en la biopsia corial y del 3-5% en la cordocentesis, aunque este porcentaje depende de cada centro.
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Recientemente, se ha introducido en el ámbito prenatal una nueva alternativa no invasiva, conocida como test prenatal no invasivo (o TPNI), que se lleva a cabo con una muestra de sangre de la madre, y que permite la detección del riesgo de las trisomías más frecuentes y de las cromosomopatías X e Y en el ADN fetal que circula en sangre materna.
Objetivo y Campo de Aplicación
El presente documento pretende detallar las indicaciones actuales de las pruebas invasivas y de las no invasivas, describir las pruebas de laboratorio que se utilizan en el diagnóstico prenatal de alteraciones genéticas y proponer esquemas de trabajo para el estudio de estas alteraciones genéticas.
Indicaciones para la Realización del Test Prenatal No Invasivo (TPNI)
El TPNI, por su mayor valor predictivo positivo con respecto al cribado combinado del primer trimestre, se aplica de forma contingente como prueba de segundo nivel para los embarazos:
- Con riesgo de aneuploidías en el cribado combinado del primer o segundo trimestre (riesgo entre 1:50 y 1:270 para trisomía 21 y riesgo entre 1:50 y 1:150 para trisomías 13 y 18).
- Con riesgo de aneuploidías, por antecedentes de nacido, aborto o interrupción voluntaria del embarazo con cromosomopatía.
Es importante señalar que el TPNI solo está validado como método de cribado de estas alteraciones cromosómicas, pero no para ser utilizado como confirmación diagnóstica, por lo que, de momento, cualquier resultado positivo con TPNI debe ser confirmado mediante una prueba invasiva. En las pacientes con índices de riesgo muy elevados (superior a 1:50), se recomienda de momento realizar directamente prueba invasiva, ya que se ha descrito que en esta población de gestantes, es mayor el porcentaje de alteraciones genéticas que no se detectan por TPNI.
Es posible que en un futuro próximo, cuando se publiquen nuevos datos, el punto de corte para realizar procedimiento invasivo se establezca para riesgos mayores de 1:10.
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Hay que tener en cuenta que la sensibilidad y especificidad del TPNI para las cromosomopatías X e Y es dependiente de la metodología aplicada y que las trisomías 18 y 13 se presentan con múltiples alteraciones estructurales detectadas mediante ecografía. En el caso concreto de la trisomía 21, se ha observado que el TPNI aplicado para índices de riesgo más bajos (1:300, 1:500 e incluso 1:1.000) mejora la detección de la trisomía por su mayor sensibilidad (99% vs. 85%), aunque eleva considerablemente el número de determinaciones, por lo que, dentro del contexto de la sanidad pública, deberán ser estudios coste/beneficio los que lleven a la toma de decisiones.
Se deben señalar, al menos, 2 situaciones concretas en que el TPNI ayudaría a mejorar la detección del riesgo de trisomía 21. En primer lugar, las gestantes jóvenes en las que el factor edad puede, al calcular el índice de riesgo, «neutralizar» la medida de la traslucencia nucal (TN) o valores de PAPPA o βhCG muy alejados de la media. En segundo lugar, en aquellas gestantes en las que aparecen marcadores ecográficos en el segundo trimestre, que podrían beneficiarse de la aportación de la mayor sensibilidad de TPNI para la detección del síndrome de Down.
Indicaciones para la Realización de Pruebas Invasivas
Como ya se ha mencionado, las técnicas invasivas no están exentas de complicaciones y conllevan cierto riesgo de interferir en la evolución de la gestación, por lo que es esencial seleccionar las gestaciones que pueden beneficiarse de su realización.
Las indicaciones son las siguientes:
- Progenitor(es) portador(es) o afectado(s) de enfermedades hereditarias mendelianas o monogénicas.
- Progenitor(es) portador(es) de alteraciones cromosómicas: translocaciones, inversiones, deleciones o duplicaciones, con el fin de descartar segregaciones desequilibradas.
- Riesgo ≥ 1:50 en el cribado combinado de primer trimestre o en cribado bioquímico segundo trimestre.
- TPNI con alto riesgo para trisomías 13, 18 o 21.
- TN ≥ P99 (o ≥ 3,5mm) en la ecografía del primer trimestre.
- Hidropesía no inmune (HNI).
- Presencia de marcadores ecográficos secundarios en el sonograma genético.
- Riesgo alto de trisomía 21 después de la realización del sonograma genético de segundo trimestre (entre 19 y 21 semanas).
- Presencia de malformaciones fetales.
- Restricción del crecimiento intrauterino (RCIU/CIR) precoz (inicio antes de las 24 semanas), severo (< P3) y sin alteraciones en la ecografía Doppler compatibles con insuficiencia placentaria.
- Riesgo de infección fetal por toxoplasma, citomegalovirus, varicela, rubéola, herpes, parvovirus B19 o virus del Zika.
- Confirmación de un DGP.
Técnicas de Análisis para la Detección Prenatal de Alteraciones Genéticas
Cariotipo
El cariotipo consiste en el estudio cromosómico de células en metafase, momento en el cual los cromosomas se encuentran más condensados.
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Las anomalías cromosómicas que se pueden detectar en el período neonatal pueden ser numéricas o estructurales y pueden afectar a uno o más autosomas, a los cromosomas sexuales o a ambos simultáneamente. Las anomalías cromosómicas más frecuentes con repercusión clínica son las anomalías numéricas o aneuploidías, en las que se observa un número de cromosomas anormal debido a un cromosoma extra o ausente.
Es importante resaltar que, incluso con el aumento de resolución que se ha conseguido en las últimas décadas, no se pueden detectar con el cariotipo deleciones o duplicaciones de tamaño inferior a 4-5 megabases (Mb).
El cariotipo fetal se lleva a cabo mediante el análisis de células in vitro obtenidas con una prueba invasiva, pudiendo realizarse mediante análisis directo o con células procedentes de cultivo.
Reacción de la Polimerasa Cuantitativa y Fluorescente (QFPCR) e Hibridación in situ Fluorescente (FISH)
Los 2 métodos moleculares más empleados en muestras invasivas para el diagnóstico prenatal rápido de las enfermedades cromosómicas frecuentes son la FISH y la QF-PCR. Ambas técnicas usan marcaje con fluorocromos, aunque el abordaje diagnóstico...
Asesoramiento Genético
En los últimos años, estamos viviendo un claro aumento del conocimiento de las patologías de base genética y de las herramientas destinadas a su diagnóstico, siendo frecuente que las familias se dirijan a nosotros como pediatras, para asesorarse sobre este tipo de enfermedades que pueden afectar a sus hijos o a ellos mismos, solicitándonos asesoramiento concreto sobre pruebas genéticas a realizar o sobre el riesgo de padecer enfermedades genéticas. Todo ello, constituye un reto para el que debemos estar preparados.
Este consejo debe atender a las circunstancias concretas del sujeto y su familia y puede ser acompañado de la realización de un test genético específico.
El consejo genético puede ser realizado ante la presencia de un individuo o su familia, de una enfermedad genética conocida o sospechada, o ante la posibilidad de tenerla, pudiendo tener lugar sobre un individuo afecto o sobre sus familiares directos.
- Niño afecto de una posible enfermedad genética, donde se aplican técnicas genéticas con objeto de llegar al diagnóstico concreto de su patología.
- Padres de un hijo diagnosticado de una patología genética o con sospecha de padecerla.
- Familiares de personas afectadas o posiblemente afectadas de una enfermedad genética diferentes del caso anterior, por ejemplo, familias con algún pariente que padece una patología genética claramente establecida o posiblemente genética (tíos, hermanos…).
Para un correcto consejo genético es preciso, en la mayoría de los casos, haber obtenido un diagnóstico genético claramente establecido, ya que esto nos va a permitir tener una información precisa sobre la patología padecida, el riesgo de recurrencia para dicha enfermedad, así como información sobre pronóstico, tratamientos y acciones futuras para disminuir la posibilidad de repetirse nuevamente en la familia, el padecimiento de dicha patología. No obstante, en ocasiones, es posible establecer un riesgo de recurrencia concreto basado en el análisis de los antecedentes familiares, aun cuando no tengamos un diagnóstico etiológico concreto.
- Estudio de portadores: estudio genético encaminado a conocer si una persona es portadora de una mutación responsable de una enfermedad determinada, que no le confiere riesgo de padecerla.
- Citogenéticos: destinados a identificar alteraciones en la estructura de los cromosomas.
Una vez establecida la capacidad personal para realizar este asesoramiento, es imprescindible conocer la alteración sobre la cual nos está pidiendo consejo genético la familia. Para ello, es preciso tener un diagnóstico sobre la patología lo más certero posible, incluyendo, en la mayoría de los casos, la alteración genética concreta mediante la positividad de un test genético citogenético o molecular patológico. Es lo que conocemos como asesoramiento pre-test.
En este asesoramiento pre-test, debe haberse identificado el patrón de herencia, si es posible, mediante una historia clínica detallada, centrándonos en sus antecedentes personales y familiares y elaborando un árbol genealógico estandarizado y detallado, al menos, hasta la tercera generación, lo que nos podría permitir identificar familiares en riesgo de padecer la enfermedad sospechada o conocida, que puedan ser susceptibles de recibir, a su vez, consejo genético (p. ej.: hermanos, tíos o abuelos).
Diagnóstico Prenatal y Hallazgos Incidentales
El diagnóstico genético durante la etapa prenatal y neonatal representa una herramienta cada vez más relevante para la detección precoz de enfermedades hereditarias. Los avances en secuenciación del ADN hacen posible la identificación de alteraciones genéticas responsables de anomalías estructurales observadas por ecografía. La detección temprana de estas alteraciones, no buscadas inicialmente, puede abrir la puerta a intervenciones que frenen o retrasen el desarrollo de determinados trastornos.
Para solucionar este vacío, un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts, la Universidad de Harvard y la Universidad Duke ha desarrollado una lista de 296 trastornos genéticos con potencial de tratamiento antes del nacimiento o en los primeros días de vida. El objetivo de la lista de trastornos genéticos accionables durante el embarazo es mejorar el diagnóstico y prevenir o retrasar la aparición de enfermedades.
La identificación de 296 condiciones genéticas susceptibles de tratamiento antes o después del nacimiento pone de manifiesto la utilidad de la secuenciación genómica en la mejora de los resultados perinatales.
Riesgos y Factores Asociados
La mayoría de los defectos y malformaciones congénitas se producen durante los primeros tres meses de vida. En general son muy poco frecuentes: se dan entre un 2% y un 3% de casos en el momento del nacimiento. Sin embargo, su prevalencia depende de múltiples factores genéticos y ambientales, por lo que esa cifra puede variar de unos países a otros y también en el tiempo.
Aunque a veces pueden surgir de manera espontánea, el riesgo de que el feto presente anomalías congénitas o alteraciones en el desarrollo aumenta si existen una serie de condiciones:
- Ser portador de alguna anomalía cromosómica (el padre, la madre o ambos).
- Tener una edad avanzada para ser madre.
- La falta de algunos nutrientes como el ácido fólico, que puede provocar defectos en el tubo neural.
- Tener antecedentes familiares de anomalías cromosómicas.
- Padecer alguna enfermedad de tipo metabólico, como obesidad o diabetes no controladas, o una enfermedad o ligada al cromosoma X.
- Haber contraído algunas infecciones durante el embarazo como el virus zika.
- La exposición a productos o sustancias tóxicas, el consumo abusivo de alcohol o tabaquismo.
Opciones de Tratamiento
En caso de detectar una malformación congénita durante el embarazo, es importante valorar con tu médico las opciones de tratamiento disponibles. En algunos casos es posible planificar intervenciones médicas antes o después del nacimiento para mejorar la salud del bebé. A menudo, los niños con defectos congénitos necesitan cuidados y tratamientos especiales, así como la atención de varios especialistas.
Cuando la afección es incompatible con la vida o comporta graves problemas de salud o muy pocas expectativas de vida y desarrollo para el futuro bebé, se puede valorar la interrupción voluntaria del embarazo.
PGT o Test Genético Preimplantacional
El PGT o test genético preimplantacional (antes conocido como DGP o diagnóstico genético preimplantacional) es una técnica utilizada en la reproducción asistida para poder asegurar que los embriones que se transfieren al útero están libres de alteraciones genéticas, ya sean enfermedades hereditarias o anomalías cromosómicas.
El PGT se hace durante el transcurso de un tratamiento de fecundación in vitro (FIV), cuando los embriones llevan, generalmente, 5 días en cultivo y han alcanzado el estadio de blastocisto y se les realiza una biopsia embrionaria.
Las indicaciones para hacer un PGT son, por una parte, el riesgo de transmisión de enfermedades hereditarias de uno o ambos progenitores o, por otra parte, cuando los óvulos y espermatozoides son de mala calidad y pueden presentar alteraciones en su ADN.
Tipos de Enfermedades Diagnosticables con PGT
El PGT o DGP permite detectar embriones con alteraciones en su secuencia de ADN que pueden llevar a la mujer a padecer abortos o al nacimiento de niños enfermos.
Las alteraciones en el ADN de un ser humano pueden diferenciarse entre:
- Alteraciones genéticas: afectan a uno o varios genes.
- Alteraciones cromosómicas: afectan a uno o varios cromosomas.
Enfermedades de Origen Genético
Las enfermedades genéticas son aquellas causadas por la mutación del genoma en la secuencia de un solo gen (alteraciones monogénicas) o de varios genes (alteraciones poligénicas).
Si la mutación está presente en las células germinales del ser humano, es decir, en los óvulos y/o espermatozoides, estas enfermedades serán transmisibles a la descendencia.
La probabilidad de heredar una alteración genética depende del tipo de herencia de cada patología. Por tanto, así es como se clasifican las enfermedades de origen genético:
- Autosómicas dominantes
- Autosómicas recesivas
- Ligadas al cromosoma X dominantes
- Ligadas al cromosoma X recesivas
- Ligadas al cromosoma Y
Enfermedades de Origen Cromosómico
Las enfermedades cromosómicas, también llamadas cromosomopatías, son aquellas que afectan al número o a la estructura de los cromosomas.
Al igual que ocurría con las enfermedades genéticas, este tipo de anomalías pueden ser hereditarias. No obstante, también pueden ser producto de una meiosis defectuosa, lo cual resulta en ovocitos o espermatozoides anómalos.
Las causas de los defectos en la meiosis son varias: mujer mayor de 38 años, tratamientos contra el cáncer, drogas, etc.
Algunas alteraciones cromosómicas son compatibles con la vida, dando lugar a individuos con diferentes grados de afectación en función del cromosoma alterado. Otras, en cambio, son incompatibles con la vida y originarán embriones que no implantarán o abortos.
Tipos de Alteraciones Cromosómicas
- Alteraciones numéricas: Monosomías y Trisomías.
- Alteraciones estructurales: Translocaciones, Inserciones, Inversiones y Cromosoma en anillo.
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