Teoría de la Ovulación Incesante: Un Análisis Detallado
La nuliparidad es un factor de riesgo bien establecido para diferentes tipos de cáncer ginecológico. Este riesgo se incrementa cuando la esterilidad participa como factor independiente adicional.
En este artículo se realiza un análisis crítico de los estudios tanto descriptivos como analíticos que se han publicado acerca de la potencial asociación entre estimulación folicular y cáncer de ovario. Se incluye también la información disponible en relación al cáncer de mama, de útero y algunas otras neoplasias.
Del análisis de la literatura se puede concluir que no existe evidencia para establecer una relación de causalidad entre el uso de inductores de la ovulación y riesgo de cáncer ginecológico, pero se discuten las implicaciones clínico-prácticas que se derivan de esta controversia.
Introducción
Los potenciales efectos secundarios a corto plazo de la inducción y estimulación de la ovulación para la terapéutica de la esterilidad, esencialmente el síndrome de hiperestimulación ovárica y el embarazo múltiple, son complicaciones bien conocidas por el ginecólogo.
Sin embargo, en el momento actual se dirime además la posibilidad de que la estimulación folicular ovárica pueda asociarse como complicación a largo plazo a un incremento del riesgo de cáncer ginecológico, esencialmente a la neoplasia de ovario.
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Resulta fácil comprobar al revisar la literatura actual el interés y la controversia que el tema está suscitando, hecho comprensible si se tiene en cuenta el importante auge que están teniendo las técnicas de reproducción asistida en las que la inducción del desarrollo polifolicular múltiple constituye un requisito esencial.
En estos últimos años los fármacos estimulantes de la ovulación están siendo profusamente utilizados no ya en pacientes anovuladoras, sino en mujeres normo-ovuladoras para conseguir el reclutamiento de múltiples folículos/ovocitos en cada ciclo de tratamiento, práctica denominada hiperestimulación ovárica controlada.
Es importante destacar que hay varios factores que diferencian la hiperestimulación ovárica controlada de la práctica tradicional de inducción de la ovulación con citrato de clomifeno o gonadotrofinas. La diferencia más importante es que el desarrollo de más de un folículo maduro era antes un problema que se intentaba evitar o que pasaba inadvertido; con la hiperestimulación ovárica controlada éste es precisamente el objetivo del tratamiento.
Por otra parte, estas dos formas terapéuticas se diferencian también por ciertos elementos subjetivos introducidos por el médico. En la inducción de la ovulación convencional se actúa de forma cautelosa y conservadora. En la práctica de la hiperestimulación ovárica controlada no hay estrictas «reglas a seguir» y se es terapéuticamente «más agresivo», tal como se refleja en la cantidad de gonadotrofinas empleadas, los niveles de estradiol alcanzados y el número de folículos que maduran.
Aun cuando no hay evidencia de que los fármacos inductores de la ovulación puedan actuar directamente como carcinógenos o como inductores/promotores de tumores a través de la interferencia con el equilibrio hormonal endógeno de la mujer, el marcado incremento de niveles de esteroides ováricos y gonadotrofinas circulantes a los que se asocia su empleo podría teóricamente estar implicado en casos de neoplasias hormono-dependientes.
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La asociación entre el empleo de «fármacos para el tratamiento de la esterilidad» y el incremento del riesgo de cáncer fue sugerido inicialmente por la descripción de diferentes casos de cáncer de ovario y de mama diagnosticados en mujeres que habían sido tratadas previamente con dichos fármacos (el término anglosajón «fertility drugs» [«fármacos de la fertilidad»] es utilizado de forma universal en la literatura actual sobre el tema sin que se especifique en ocasiones de qué tipo de fármaco se trata aun cuando se infiere en general, pero no siempre, que hace referencia a los inductores de la ovulación).
A ello siguieron posteriormente diferentes estudios epidemiológicos de cohortes o de casos-control que intentan dar respuesta a la interrogante esencial del problema: ¿existe una relación de causalidad entre la administración de los fármacos inductores de la ovulación y el riesgo de ciertas neoplasias?
O para ser más exactos: teniendo en cuenta que las mujeres nulíparas tienen un mayor riesgo de presentar ciertos tipos de cáncer genital, ¿supone el empleo de estos «fármacos de la fertilidad» un incremento adicional sobre el riesgo específico de la mujer para padecer un cáncer determinado por encima del que sería predecible por su esterilidad o baja paridad?
Y aún más, ¿supone la esterilidad un riesgo adicional al de la nuliparidad o es la primera y no la segunda el verdadero factor de riesgo?
En este artículo se analiza la literatura que intenta dar respuesta a estas interrogantes.
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Cáncer de Ovario
Introducción
El cáncer de ovario constituye la causa más frecuente de muerte por cáncer ginecológico en el mundo occidental y la cuarta causa más importante de muerte por cáncer tras las neoplasias de mama, pulmón e intestino grueso.
Se trata de una enfermedad que afecta fundamentalmente a las mujeres peri o postmenopáusicas, con una edad media de presentación entre los 50 y 59 años. En el 85-90% de casos en el adulto el cáncer se origina en el epitelio superficial del ovario y los estudios epidemiológicos indican la existencia de factores etiológicos de tipo ambiental, genéticos y endocrinológicos.
Aun cuando no existen datos en la literatura que permitan incriminar un factor etiológico individual para este grupo de tumores, existe evidencia creciente en favor de una predisposición genética en algunos subgrupos de pacientes y de una clara relación con la historia reproductiva.
El cáncer de ovario es una enfermedad esencialmente de los países desarrollados en los que la limitación del tamaño familiar es habitual y diferentes estudios han demostrado el alto grado de protección que la gestación confiere frente a la enfermedad, y viceversa, que las mujeres que por alguna razón nunca han quedado gestantes tienen una incidencia elevada de esta neoplasia.
Así pues, la paridad constituye el factor «natural» más importante capaz de influir sobre el riesgo de cáncer de ovario y el único factor protector «exógeno» que se equipara al embarazo en su efecto potencial es el uso de los contraceptivos orales.
Dado que el efecto protector del embarazo aumenta con el número de gestaciones de la mujer y que la protección conferida por la toma de los anticonceptivos orales se incrementa con la duración de uso, se ha sugerido que el nexo o mecanismo protector común de la multiparidad y la toma de los contraceptivos sería la supresión de la ovulación.
En contraste con lo anterior, se ha sugerido que la «ovulación incesante» estaría positivamente asociada al riesgo de cáncer de ovario.
Esta teoría etiológica para el cáncer de ovario fue propuesta por primera vez hace más de 25 años por Fathalla en una carta a The Lancet. La hipótesis es que con cada ovulación se produce un mínimo trauma en la superficie ovárica que de forma repetitiva y acumulativa podría contribuir al desarrollo del cáncer de ovario.
El cese de las ovulaciones debido al embarazo o a la toma de contraceptivos orales interrumpiría este proceso de microtraumatismo repetido y podría proteger frente al desarrollo del cáncer. De esta manera la «edad ovulatoria» (período de tiempo entre la menarquia y el diagnóstico del cáncer de ovario o el cese de las menstruaciones menos los períodos de tiempo de «protección» por la anovulación debida al embarazo o los anticonceptivos orales) estaría en relación con el riesgo de cáncer de ovario.
Por otra parte, tanto la gestación como el uso de anticonceptivos orales se asocian también a unos niveles bajos de gonadotrofinas en plasma, mientras que clásicamente se ha atribuido una potencial relevancia a la elevación de los niveles gonadotróficos en los primeros años postmenopausia en relación al cáncer de ovario.
De esta manera se ha propuesto el siguiente modelo en la patogenia del cistoadenocarcinoma de ovario en los humanos (Fig. 1). En una primera fase se formarían quistes de inclusión por atrapamiento del epitelio de superficie en el estroma ovárico tras cada ovulación. En una fase ulterior se produciría la eventual transformación maligna del epitelio que recubre los quistes de inclusión como consecuencia de la estimulación directa por las gonadotrofinas y/o estrógenos o por la estimulación indirecta a través del incremento de la esteroidogénesis inducida por las gonadotrofinas. En este modelo, todos los factores que predisponen a la formación de quistes, los que inducen una hiperestrogenemia y/o los que provocan una elevación de los niveles de gonadotrofinas, contribuirían a incrementar el riesgo de cáncer de ovario.
Si esta hipótesis resultara ser cierta, entonces el empleo de los inductores de la ovulación que promueven la poliovulación en un mismo ciclo podría teóricamente incrementar el riesgo de cáncer de ovario.
De hecho, en la década de los 90 se ha reabierto con gran interés este postulado etiológico sobre el cáncer de ovario y la «hipótesis de las gonadotrofinas/ovulación incesante» ha sido re-examinada en su potencial valor etiopatogénico en este tipo de neoplasia en base a: a) los estudios que han sugerido la importancia etiológica del lado ovulatorio en el cáncer epitelial de ovario; b) los casos clínicos publicados de cáncer de ovario en pacientes sometidas a estimulación folicular ovárica, y c) especialmente en base a un análisis combinado de 12 estudios casos-control norteamericanos previos que concluía que las mujeres estériles que habían recibido «fármacos de la fertilidad» tenían un riesgo casi tres veces superior al de las mujeres no estériles de padecer un cáncer invasivo epitelial de ovario.
Lado Ovulatorio y Cáncer de Ovario
En base a una publicación que indicaba que la ovulación se produce con más frecuencia en el ovario derecho (65%), Cruickshank postulaba que si la ovulación era etiológicamente importante en el cáncer epitelial de ovario, era de esperar que esta enfermedad se ubicara también con más frecuencia en el lado derecho.
En un estudio de 214 mujeres con cáncer de ovario confirmaba aparentemente su postulado y concluía que su estudio era el primero en demostrar que dicho tipo de neoplasia se origina más frecuentemente a partir del ovario derecho.
Sin embargo, los hallazgos de dicho estudio se basaron en la presunción de que en las pacientes con cáncer bilateral el lugar de origen del tumor era aquel en el que el tamaño tumoral era mayor. Tal como indicaba el mismo autor en el artículo, no hay evidencia directa que permita apoyar esta suposición.
Por otra parte, hay que destacar que entre el 30 y el 60% de neoplasias ováricas, tanto invasivas como de bajo potencial maligno, implican a ambos ovarios y el 52% de las pacientes estudiadas por Cruickshank tenían un cáncer bilateral o indeterminado.
El recálculo de los datos de aquel estudio, excluyendo los tumores bilaterales, demuestra incidencias similares para los tumores ováricos derechos e izquierdos lo que coincide con un estudio nuestro basado en 293 casos de cáncer epitelial de ovario.
El estudio de Potashnik et al. en el que se concluía que la ovulación en el lado derecho se daba con una prevalencia mayor que en el ovario izquierdo incluía tan sólo 16 mujeres en las que el lado de la ovulación se estableció mediante ecografía practicada «al menos en una ocasión y lo más próxima posible al punto más bajo de la curva de temperatura basal».
Otros estudios realizados en monas o en humanos indican que la ovulación se produce de forma alternante, ipsilateral o aleatoriamente entre uno y otro ovario pero sin predilección significativa por ninguno de los dos lados.
En un estudio nuestro en el que se incluyeron pacientes sometidas a fecundación in vitro en ciclo no estimulado y en las que por tanto se realizó una estricta monitorización tanto hormonal como ecográfica del desarrollo folicular, no pudo demostrarse el supuesto predominio de las ovulaciones por el lado derecho entre el total de 156 ciclos estudiados.
Inducción de la Ovulación y Cáncer de Ovario: Estudios Descriptivos
Aun cuando la publicación de casos aislados o series cortas sobre una enfermedad proporcionan fundamentalmente datos clínicos y no científico-epidemiológicos, contribuyen a concienciar a la clase médica y a incrementar la vigilancia r...
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