Tolerancia Materno-Fetal: Mecanismos Inmunológicos Durante el Embarazo
Durante el embarazo, el feto, siendo un organismo semialogénico, es normalmente aceptado por el sistema inmunitario materno. Este fenómeno se conoce como tolerancia materno-fetal, y es esencial para el éxito del embarazo.
La Importancia de la Decidua en la Tolerancia Materno-Fetal
La decidua, que es el tejido materno, juega un papel crucial en la inmunoregulación materno-fetal. En la decidua, se han demostrado mecanismos inmunológicos que determinan la tolerancia de la madre hacia el feto, lo que contribuye al éxito del embarazo. Por el contrario, la activación inmunológica frente al trofoblasto puede llevar al aborto espontáneo.
Participación de las Células DSC en la Inmunoregulación Materno-Fetal
Está demostrado que las células DSC (células deciduales estromales) participan en la inmunoregulación materno-fetal. Sin embargo, su relevancia en la decidua para el éxito de la implantación del embrión aún permanece por esclarecer.
El objetivo de estudiar la participación de las DSC humanas en la interrelación inmunológica entre la madre y el feto es importante para entender mejor este proceso. Se ha analizado mediante citometría de flujo, RT-PCR, western blot, e inmunofluorescencia la expresión de HLA-G en las DSC, y se ha determinado cómo las DSC participan en la regulación de los linfocitos T maternos.
Mecanismos de Tolerancia Inmunológica Durante el Embarazo
La tolerancia inmunológica se define como la ausencia de respuesta del sistema inmunitario ante un antígeno específico, ya sea propio o extraño. En inmunología, un antígeno se define como cualquier sustancia que introducida en un organismo animal es capaz de activar una respuesta inmune frente a él. La tolerancia inmunológica, Más allá de ser una “simple ausencia” de respuesta, es un proceso estrechamente regulado en el que se impide la activación de la respuesta inmune de forma activa en unas condiciones determinadas.
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La tolerancia inmunológica se trata de un mecanismo de vital importancia para que nuestro sistema inmunitario sepa distinguir entre nuestro propio cuerpo y los agentes patógenos que nos invadan.
Teniendo en cuenta que el organismo que se desarrolla en el útero sólo comparte el 50% del material genético con la madre, no es tan descabellado pensar que el sistema inmune en el embarazo pueda reconocer al feto como un “objeto extraño” y activarse para eliminarlo, como si de un patógeno se tratara. Llegados a este punto, te podrás imaginar que existen mecanismos de tolerancia inmunológica que se activan durante la gestación y que son esenciales para que ésta ocurra con éxito.
1. La Interfase Materno-Fetal: La Placenta
Durante la implantación del embrión, las células de la pared uterina se diferencian a la decidua (nombre que se le da al endometrio durante la gestación). Ésta será invadida por el trofoblasto fetal, una capa delgada de células que cubre el embrión y lo protege durante su desarrollo. Esto provoca la ruptura de los vasos sanguíneos maternos y genera lo que se conoce como circulación uteroplacentaria primitiva, esencial para el aporte de oxígeno y nutrientes al embrión.
A continuación, el trofoblasto origina dos capas: el sincitiotrofoblasto y el citotrofoblasto, que acabarán formando la placenta. Esta interfase forma una barrera física, importante para que el embrión o feto no esté en contacto directo con los tejidos maternos.
2. Evasión Inmunológica por Parte del Feto
2.1. Expresión de Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Se conocen también como HLA, del inglés Human Leykocyte Antigen. Estas moléculas son esenciales para la presentación de antígenos a los linfocitos, lo que conlleva su posterior activación. En general, ocurre una disminución de estas moléculas en la interfase materno-fetal. A continuación detallaremos algunos de los cambios más importantes, según el tipo de molécula HLA:
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- Clásicas:
- HLA de clase I: En general, están presentes en todas las células con núcleo de nuestro organismo, precisamente para cumplir su función de presentar antígenos extraños a nuestros linfocitos. Sin embargo, las moléculas HLA-A/B están ausentes en las células del trofoblasto fetal, disminuyendo así su reconocimiento. Curiosamente, este mecanismo para «esconderse» del sistema inmunitario también es utilizado por ciertas células tumorales y células infectadas. Sin embargo, las células del trofoblasto sí expresan HLA-C de origen tanto materno como paterno. Éstas serán reconocidas por los receptores específicos presentes en las células NK de la madre (del inglés Natural Killer, ya que su principal función es eliminar células infectadas o cancerosas). Existen diversas variantes tanto de las moléculas de HLA-C como de sus receptores, con capacidad activadora o inhibidora. La combinación de ambos juega un papel esencial en el éxito de la gestación, pudiendo originar problemas de fertilidad en la pareja. Por ejemplo, si la madre presenta receptores activadores específicos para la variante del HLA-C que presenta el feto, se dará una respuesta inmunológica que conlleva el rechazo del embarazo. De manera contraria, si la madre presenta receptores inhibidores específicos para la variante del HLA-C del feto, la interacción entre ambos será neutra y permitirá el desarrollo del embrión.
- HLA de clase II: No se expresan ni en el citotrofoblasto ni en la interfase materno-fetal, pero sí en el sincitiotrofoblasto, que es la capa más externa que protege al embrión.
- No clásicas: Incluyen los HLA-E y HLA-G, también presentes en las células del sincitiotrofoblasto. A diferencia de las moléculas de HLA clásicas, éstas tienen capacidad de presentar una variedad más limitada de antígenos. Su función principal es inhibir la actividad citolítica de células NK y T citotóxicas maternas.
2.2. Inducción de Muerte Celular de Linfocitos Maternos
A pesar de que la presencia de moléculas HLA esté reducida, aún pueden haber linfocitos activos que pueden amenazar la integridad del feto. Como consecuencia, las células del trofoblasto expresan el ligando FasL, una molécula que induce la muerte celular de linfocitos maternos activados contra antígenos paternos y que expresan su receptor Fas.
2.3. Depleción de Triptófano
El triptófano es un aminoácido esencial para la activación de los linfocitos. Las células del trofoblasto expresan la enzima indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) que degrada el triptófano, produciendo un agotamiento local. De esta forma, el triptófano dejará de estar disponible en el medio, impidiendo así la activación de los linfocitos. Además, los productos resultantes de esta degradación también pueden frenar la activación e inducir muerte celular de los linfocitos maternos.
3. Baja Respuesta del Sistema Inmunitario Materno Hacia el Feto
En general, el ambiente inmunitario cambia hacia un entorno tolerogénico debido a la influencia de factores secretados por las células de la decidua durante la implantación, así como de las hormonas sexuales femeninas. La progesterona, producida por la placenta, es una hormona sexual esencial para mantener la tolerancia inmunitaria al feto. Se conoce que esta hormona puede bloquear la respuesta de distintas células inmunitarias y, además, participa en la generación de células T reguladoras, lo que explicaría el proceso de tolerancia inmunológica durante el embarazo.
3.1. Células NK
A pesar de que las NK son células mayoritariamente citolíticas, es decir, con capacidad de inducir muerte celular, existe una subpoblación en el útero con capacidad inmunomoduladora, conocida como células NK uterinas (NKu). Éstas representan el 70-80% de las células linfoides en la decidua durante el embarazo. Desempeñan funciones esenciales de control de la formación de la placenta, mediante su interacción con las moléculas HLA-C/E/G del feto, como se ha comentado anteriormente.
Además de inducir tolerancia materno-fetal, tienen un papel importante en la respuesta a infecciones durante el embarazo, como las producidas por el citomegalovirus y que pueden llegar a ser fatales para el feto. Alteraciones en el número de células NKu y NK periféricas se asocian con abortos espontáneos recurrentes (AER).
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3.2. Macrófagos
Los macrófagos son el segundo tipo celular inmunitario más abundante, aportando aproximadamente un 20% de las células inmunitarias totales en la decidua. Intervienen en la tolerancia inmunológica durante la implantación y formación de la placenta ocurre un incremento rápido de células para formar los nuevos tejidos, que va acompañado de una gran muerte celular para controlar estos procesos. Los macrófagos son los encargados de eliminar estos restos de células muertas y de producir citoquinas anti-inflamatorias e inmunosupresoras.
Además, contribuyen al agotamiento de triptófano mediado por la enzima IDO. En ocasiones, una implantación defectuosa del embrión puede dar lugar a un exceso de muerte celular en el endometrio. En estos casos, la capacidad de eliminar los restos celulares por los macrófagos puede verse sobrepasada, siendo imposible frenar una respuesta pro-inflamatoria que puede acabar con la viabilidad del feto.
3.3. Células T
Las células T representan sólo el 10% de las células inmunitarias totales en la decidua. También son responsables de la tolerancia inmunológica durante el embarazo hay un aumento de linfocitos T reguladores. Éstos, mediante la expresión moléculas inhibidoras en su membrana y secreción de citoquinas anti-inflamatorias, inducen tolerancia inmunológica hacia el feto. De forma similar, los linfocitos T γδ se encuentran aumentados. Éstos controlan el proceso de implantación uterina y también participan en la tolerancia inmunológica hacia el feto mediante la producción de citoquinas anti-inflamatorias. Además, por su actividad citolítica, son esenciales para proteger la unidad materno-fetal frente a patógenos.
De forma contraria, los linfocitos T efectores se encuentran disminuidos durante los meses de gestación, sobre todo los de naturaleza pro-inflamatoria, debido a los mecanismos comentados anteriormente.
3.4. Células Presentadoras de Antígenos
En general son muy poco abundantes en la decidua. Por un lado, las células dendríticas presentan capacidad tolerogénica. Son reclutadas a la interfase materno-fetal, donde responden a estímulos esenciales para la inducción de tolerancia. Mientras que los linfocitos B se encuentran disminuidos durante la gestación a consecuencia de los altos niveles de estrógenos, otra de las hormonas sexuales femeninas implicadas. Al ser poco abundantes, su capacidad de presentar antígenos paternos a las células T de la madre está limitada, ayudando así a la tolerancia al feto.
3.5. Microquimerismo
Se sabe que hay células hematopoyéticas fetales que entran en la circulación materna, las cuales van aumentando a medida que el embarazo progresa y pueden persistir varios años tras el parto. Esto se conoce como microquimerismo, que es la presencia de un pequeño número de células de un individuo en otro individuo huésped, que es genéticamente diferente. Estas células viajarán por el torrente sanguíneo materno hasta llegar a los órganos linfoides secundarios. Allí, al ser pocas en número no se detectarán como una invasión patógena frente a la que el sistema inmunitario debe activarse para eliminarlas, sino todo lo contrario. Los mecanismos de tolerancia inmunológica se activarán, reconociendo las moléculas presentes en estas células ajenas como «propias». De esta forma se podría explicar la inducción de tolerancia inmunológica en la madre frente a antígenos de origen paterno.
El Sistema Inmune y el Cáncer: Imitando la Placenta
Un estudio ha detectado varias decenas de genes que no solo se hallaron en la placenta, sino que se hallaron sobreexpresados o infraexpresados en los tejidos tumorales, y se postula que son responsables de la burla de los mecanismos naturales de vigilancia inmunológica, al ver cómo se pueden expresar en las células cancerosas e incluso en el microambiente asociado ectópicamente (es decir, fuera del lugar y el momento apropiados fisiológicamente).
“El estudio ha identificado varias decenas de genes de regulación inmunológica que hemos descubierto que están sobreexpresados en las células cancerosas, imitando a las células de la placenta, y otra lista relativamente larga de genes inmunorreguladores que las células cancerosas logran silenciar de forma análoga a la placenta para evitar el rechazo”, explica el Dr. Bronchud, oncólogo del Instituto Oncológico Equipo Dr.
La combinación de la expresión o silenciación de estos genes puede contribuir al escape inmunológico del cáncer y puede ser un determinante fundamental del desarrollo clínico del tumor.
El Dr. Bronchud explica que “todos en nuestra vida acumulamos mutaciones potencialmente carcinógenas en nuestro cuerpo, pero no todos desarrollamos un cáncer porque nuestro sistema inmunológico quizá consiga detectar y eliminar a tiempo las células ‘malignas o premalignas’, excepto las que ya han ‘aprendido’ a utilizar los ‘viejos trucos de la placenta’ para eludir el control inmunológico y que acaban desarrollando un cáncer y sus metástasis”.
En otras palabras, las células cancerosas no tienen por qué inventar de novo mecanismos para escapar a la inmunovigilancia, sino que les basta copiar los programas genéticos internos desarrollados a lo largo de millones de años durante la evolución de los mamíferos.
Estos datos también podrían ayudar a explicar parcialmente por qué los cánceres más agresivos en términos de invasión local y de metástasis se suelen dar en los mamíferos y no en otros animales vertebrados o invertebrados o en plantas.
“A pesar de que los mamíferos tienen los sistemas inmunológicos más sofisticados y potentes, también tienen intrínsecamente los mecanismos placentarios para desactivarlos de forma fisiológica durante el embarazo, y de forma patológica durante la carcinogénesis o formación de un cáncer”, prosigue el Dr.
Este mecanismo no es único ni de la mujer, ni del cáncer de mama, ni del embarazo. “A pesar de que hemos necesitado que confluyeran todos estos factores juntos para demostrar la hipótesis, los mecanismos son universales de todos los pacientes y de todos los tumores”, explica el Dr.
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