Hermafroditismo y Fertilidad: Un Análisis Profundo
Incluso en la sociedad griega, que establecía una fuerte dicotomía entre el varón y la mujer, existían intersticios y zonas de ambigüedad. En este “cántaro” (recipiente con función ritual en forma de copa con asas) podemos ver la representación de una figura con rasgos sexuales tanto masculinos como femeninos; lo que hoy describiríamos como una persona intersexual.
La iconografía de Hermafrodito, al representar la unión entre lo femenino y lo masculino, estaba asociada en el mundo grecolatino a la fertilidad y a la protección del matrimonio. Las primeras imágenes de Hermafrodito aparece en el siglo V a.C., y su iconografía adquiere gran popularidad en época helenística, la época a la que pertenece esta pieza.
También en este periodo empiezan a representarse dioses como Eros o Dioniso con formas hermafroditas. Esto no significa, sin embargo, que las personas reales con rasgos intersexuales recibieran este mismo tipo de lectura positiva. Tenemos escasa información sobre intersexualidad en Grecia, pero en Roma sabemos, por ejemplo, que los bebés que nacían con rasgos sexuales dobles eran abandonados.
Desarrollo Sexual y Hermafroditismo Verdadero
Se define como desarreglo o trastorno del desarrollo sexual (DDS) a la anormalidad e incongruencia entre el sexo cromosómico, el sexo gonadal y el fenotipo. Este término viene reemplazando al de intersexualidad, y en general se refiere a trastornos de la diferenciación sexual que con frecuencia dan una ambigua apariencia de los genitales externos.
Pueden ser, según la clasificación tradicional: seudohermafrodita femenino (con presencia de 2 ovarios), seudohermafrodita masculino (con 2 testículos), hermafrodita verdadero (tejido testicular y ovárico en el mismo paciente), disgenesia gonadal (gónada rudimentaria -ni testículo ni ovario-) y pura (si ambas gónadas son rudimentarias).
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Los casos de hermafroditismo verdadero constituyen menos del 10% de los DDS, presentándose en uno de cada 20.000 recién nacidos y se conocen más de 400 casos reportados en la literatura. Aunque se presentan casos familiares, la mayoría son esporádicos. Hermafroditismo verdadero se define como la presencia de tejido ovárico (contiene folículo de Graaf) y tejido testicular (con los distintos túbulos) en el mismo individuo.
Ambas estructuras, de Müller y de Wolff, pueden estar presentes y los genitales externos son generalmente atípicos, aunque se han identificado casos en hombres fenotípicamente normales, puesto que el grado de masculinización está determinado por la cantidad de tejido testicular funcional. Estos pacientes tienen un 2,6-4,6% de riesgo de desarrollar una neoplasia gonadal, y más en presencia de un cromosoma Y. Los tumores de células germinales y el disgerminoma constituyen la variedad histológica más frecuente.
El objetivo es presentar un caso de un paciente masculino de edad media quien comienza por abdomen agudo secundario a masa abdominal en sufrimiento con diagnóstico final de hermafroditismo verdadero más tumor de células germinales en ovario izquierdo.
Caso Clínico: Hermafroditismo Verdadero y Teratoma Quístico
Paciente fenotípicamente masculino, de 53 años de edad. Consulta al servicio de urgencias del Hospital Universitario de Caribe por cuadro clínico consistente en dolor abdominal tipo punzada de inicio súbito inicialmente en hemiabdomen izquierdo con posterior generalización asociado a vómitos incontables de contenido alimentario que luego se tornan biliosos, además de presentar aumento progresivo del perímetro abdominal, ausencia de deposiciones y fiebre no cuantificada del mismo tiempo de evolución.
Al examen físico se encuentra paciente en malas condiciones nutricionales, álgido, quejumbroso con gran distensión abdominal. Examen genitourinario: Pene de apariencia normal, uretra que desemboca en glande. No se palpan testículos en sacos escrotales.
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Se decide realizar ecografía, la cual evidencia vesícula dilatada (1.700cc de volumen), próstata aumentada de tamaño (volumen 190cc); entre el hígado y el riñón derecho se observa una masa hipoecogénica sólida que mide 56×37mm y es compatible con neoplasia de glándula suprarrenal derecha, en hipocondrio izquierdo se observa masa heterogénea de 155×45mm compatible con tumor del espacio pararrenal anterior.
Adicionalmente se le realiza un tac abdominal simple y contrastado que muestra una gran masa intraabdominal, en flanco izquierdo de 14cm, limitada por una cápsula, con calcificaciones y contenido no homogéneo, con componente líquido mayor y otro graso en su parte superior; en su interior se aprecia septos. La imagen con aspecto de masa tumoral, desarrollada en la topografía de la glándula suprarrenal derecha correspondía a evidente hiperplasia suprarrenal. La glándula suprarrenal izquierda aparece también engrosada.
El paciente es sometido a laparotomía exploratoria donde se encuentra masa de aspecto quístico, se bascula la masa y se observa que presenta pedículo torcido correspondiente a trompa de Falopio y ovario izquierdo, se aprecian órganos genitales internos femeninos (ovarios, trompas de Falopio y útero).
Estudios de laboratorio complementarios posteriores a los hallazgos quirúrgicos: hormona estimulante del tiroides: 4,26; hormona folículo-estimulante: 20,52; hormona leutinizante: 19,29; cortisol sérico matutino, 5:30am: 21,89, cortisol sérico vespertino 3:00pm: 9,67; prolactina: 8; estradiol: menor de 5; testosterona total: 0,62; hemoleucograma, ionograma, gases arteriales, función renal y PSA entre límites normales. Cariotipo: 46XX.
Reporte de patología: salpingooforectomía izquierda compatible con teratoma quístico maduro con necrosis hemorrágica y trompa de Falopio con necrosis hemorrágica.
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Se decide reintervenir al paciente, sometiéndolo a una histerectomía total cuyo reporte histológico revela lo siguiente: Histerectomía abdominal total con estructuras histológicamente usuales. Cérvix tapizada por epitelio escamoso que conserva su maduración, descansa sobre un estroma fibroso con inflamación crónica leve, acompañada de glándulas endocervicales tapizadas por epitelio cilíndrico sin atipias, endometrio atrófico, ovario y trompa de Falopio histológicamente usual. Citología de secreción intrauterina negativa para malignidad. Salpingooforectomía derecha donde encuentran estructuras histológicamente compatibles con tejido testicular y ovárico (ovoteste).
Con todos los datos en mención, se considera que estamos frente a un caso de DDS ovotesticular, antes llamado hermafroditismo verdadero, posiblemente secundario a una hiperplasia suprarrenal congénita, que además nos da evidencias de presentar una de las complicaciones más raras de dicha enfermedad, un teratoma quístico maduro.
Discusión
El término hermafroditismo proviene de «Hermafrodito», hijo de Afrodita, diosa del amor y la belleza en la mitología griega, y de Hermes, dios olímpico de las fronteras y los viajeros. Hermafrodito no tenía genitales ambigüos, hasta que una ninfa llamada Salmácide, quien estaba atraída por él, mientras nadaba desnudo, en su contra lo abrazó fuertemente y lo arrastró al fondo suplicando a los dioses que nada los separara. En respuesta a su deseo, ambos cuerpos se fusionaron para siempre en un solo ser, de doble sexo.
El hermafroditismo verdadero constituye una entidad de rara presentación consistente en tejido testicular y ovárico en el mismo paciente. Según la anatomía de las gónadas, el hermafroditismo puede ser: bilateral, cuando las gónadas son ovotestis (es lo más frecuente, cerca del 60%); luego unilateral completo, ovotestis de un lado y ovario del otro; menos frecuentemente se observa un ovotestis de un lado y un testículo del otro; unilateral incompleto, cuando solo existe ovotestis; y alterno cuando existe de un lado un ovario y un testículo del otro.
Se distingue de otras malformaciones genitales por una aberración claramente definida de la cascada endocrina responsable del desarrollo fetal de los genitales externos e internos y por ello tiene potencial de causar alteraciones metabólicas que ponen en riesgo la vida del individuo, cambios físicos inapropiados en la pubertad, confusión de la identidad de género y en algunos casos propensión a sufrir cambios malignos.
Los pacientes con este tipo de DDS no presentan malformaciones en otros órganos o sistemas, desarrollan inteligencia normal y en general tienen buena expectativa de vida, aunque, como se mencionó, un pequeño porcentaje (2,6-4,6%) tienen riesgo de desarrollar una neoplasia gonadal, cuya mayor incidencia es en presencia de un cromosoma Y. Los tumores de células germinales son los más frecuentes y el disgerminoma la variedad histológica más frecuente.
El cariotipo es la herramienta que permite la definición del sexo cromosómico del paciente. Este puede resultar 46XX, el cual es el frecuentemente encontrado (71%), seguido por el mosaicismo 46XX/46XY (20%) y por último 46XY que es infrecuente (7%). En los 2 últimos existen datos de citogenética de cromosoma Y; la presencia de tejido testicular en ellos se explica por el gen SRY, que se considera determinante para la diferenciación testicular, mientras que en el caso de los 46XX el tejido testicular se explica por la presencia oculta del gen SRY debido a la translocación de Y-X o Y-autosoma. En este caso, el sexo cromosómico resultó 46XX, indicando sexo femenino.
El fenotipo del paciente, como se mencionó anteriormente, generalmente es resultado de una alteración en la cascada endocrina que afectó el desarrollo embrionario (desarrollo de conductos de Müller o Wolff) o la producción anormal de 17-OHP en presencia de hiperplasia suprarrenal congénita, principal causa de genitales ambiguos.
La producción de hormona antimülleriana por las células de Sertoli causa regresión de los conductos de Müller. Y la acción de la testosterona y su metabolito dihidrotestosterona producen diferenciación masculina de los conductos de Wolff. Del conducto de Wolff se diferencian: Estructuras masculinas, epidídimo, conducto deferente, vesícula seminal, conducto eyaculatorio y del conducto de Müller. Estructuras femeninas, trompa de Falopio, útero y tercio superior de la vagina. Cuando hay alteración en la producción de alguna de estas hormonas puede haber persistencia de órganos derivados de ambas estructuras.
La hiperplasia suprarrenal congénita es una dolencia que se refiere a cualquiera de las enfermedades autosómicas recesivas que resultan de la mutación genética para enzimas que median los pasos de la producción de cortisol. El 95% es por déficit de la enzima 21-alfa-hidroxilasa. Se presenta en el 75% de los pacientes como nefropatía perdedora de sal, que puede llevar a deshidratación, colapso cardiovascular y muerte. Es la principal causa de genitales ambiguos; un neonato con intersexo tiene un 90% de posibilidad de que este sea secundario a hiperplasia suprarrenal. Esto porque en niñas hay masculinización de los genitales externos por la exposición a una mayor producción de testosterona.
El tratamiento de los pacientes con hermafroditismo verdadero debe tener un enfoque médico, quirúrgico y psicosocial. En caso de intersexo con nefropatía perdedora de sal, hay que dar tratamiento médico y solucionar lo que ponga en riesgo la vida. En cuanto al ámbito quirúrgico, se recomienda gonadectomía temprana, sobre todos en los casos de disgenesia gonadal que tengan componente Y; el tiempo de asignación o reasignación quirúrgica de género está en debate. El trastorno de identidad de género que se puede presentar se llama disforia de género, «atrapados en un cuerpo que no es de su sexo», por lo cual es tan importante la intervención en todas las esferas mencionadas.
Impacto de la Tecnología en la Reproducción y la Genética
Hasta 1978 la única vía de reproducción de la especie humana eran las relaciones sexuales. Nuestros “apareamientos” tienen por objetivo perpetuar la especie mediante la creación de un individuo con una nueva composición genética, con una nueva mezcla de genes… Porque desde un punto de vista evolutivo, los propósitos de la vida son claros: la supervivencia y la reproducción. Si fallamos en cualquiera de los dos, nuestros genes se van con nosotros a la tumba…
Tras 40 años de FIV, la reproducción asistida ha pasado de lograr el nacimiento de una niña concebida en un laboratorio, en un ciclo ovárico no estimulado y mediante la obtención laparoscópica de un ovocito, a diversificarse de manera exponencial. Gracias a esta pluralidad de técnicas y procedimientos ya han nacido más de 5 millones de niños en el mundo tras la transferencia de embriones en fresco o criopreservados, tras donación de óvulos o semen, tras la obtención de espermatozoides del testículo, mediante GIFT, ZIFT, ICSI, cultivos secuenciales, eclosión asistida, transferencias citoplasmáticas o nucleares, hasta llegar al nacimiento de un bebé mediante transferencia mitocondrial.
Se estima que en el mundo hay ya más de 300 mamíferos clonados. Un tercio de ellos son vacas, ovejas y cabras, el resto ratones. Uno de los grandes logros biomédicos en lo que llevamos de siglo XXI ha sido conseguir secuenciar el genoma humano.
En el año 2005 comenzaron a aparecer distintas estrategias de secuenciación del DNA mucho más eficaces que el Sanger, a la par que se iban desarrollado potentes programas bioinformáticos para procesar la información se iba generando. El resultado final ha sido la consecución de secuenciadores con mayor longitud de lectura, mayor cantidad de lecturas por día, un incremento de la fiabilidad y una significativa bajada de los costes. A día de hoy es factible secuenciar un genoma en 24 horas por el precio de unos 1.000 dólares (lo mismo que cuesta un ipad).
El desarrollo de múltiples investigaciones ha hecho también posible la neo-ovogénesis, es decir, la obtención de ovocitos generados a partir de la inducción de células madre pluripotentes (iPSC). En experimentación animal se han generado ratones gracias a ovocitos desarrollados a partir de células somáticas de la piel. Ya es posible obtener espermatozoides de ratón por el mismo procedimiento.
En el 2003 demostró que aquel sistema era capaz de cortar y pegar ADN de manera eficaz, constituyendo una defensa de los microbios para protegerse de los virus (13, 14). Las aplicaciones del CRISPR son “infinitas”: curar enfermedades, mejorar cosechas, modificar animales de granja, diseñar flores de colores… Cualquier aplicación en la que pueda ser útil eliminar o añadir un gen. Y por supuesto también, en un futuro quizás no lejano, modificar óvulos, espermatozoides y embriones humanos para prevenir enfermedades o alterar cualquier otra característica.
En diciembre de 2018 un equipo científico chino hizo público en los medios de comunicación el nacimiento de unas gemelas protegidas frente al VIH mediante una modificación genética en sus cadenas de DNA a partir del CRISPR-Cas.
El conjunto de estas técnicas dirigidas a la consecución del desarrollo de un feto en un útero artificial, fuera del claustro materno, se denomina “ectogénesis” (del griego ektos: "fuera de" y genesi: origen o principio de una cosa).
Y ya, en este mismo 2019, un equipo conjunto de investigadores de la Universidad de Western Australia y del Centro de Medicina Perinatal y Neonatal de la Universidad de Tohoku (Japón) comunica que los fetos de ocho ovejas se adaptaron a una terapia asimilable al microambiente uterino (EVE: Ex-vivo uterine environment). Se mantuvieron durante 120 horas con una monitorización exhaustiva en tiempo real de las variables fisiológicas claves, hasta que fueron sacrificados para su comparación histológica con fetos de ovejas de gestaciones intraútero con la misma edad gestacional.
La ectogénesis abre un nuevo debate ético sobre la reproducción humana en un futuro ya muy cercano. Los úteros artificiales pueden ampliar el rango de la viabilidad fetal, lo que genera dudas sobre la eticidad de leyes de interrupción de la gestación: ¿hasta cuándo dejaría de ser viable un feto…?. La ectogénesis también plantea consideraciones bioéticas y legales inéditas hasta la fecha por sus importantes implicaciones sobre los derechos reproductivos.
Consideraciones Finales
Se presenta el caso de un paciente adulto fenotípicamente masculino, al cual se le diagnostica hermafroditismo verdadero, cariotipo 46XX. Hallazgo quirúrgico de estructuras genitales femeninas bilaterales: útero (cervicitis crónica leve, endometrio atrófico), ovarios, trompas de Falopio. Se halla además teratoma quístico maduro con necrosis hemorrágica en gónadas izquierdas.
El SRY y el SOX9 (un gen autosómico regulador de la transcripción) inducen al testículo a secretar FGF9 que hace penetrar el Wolf en la cresta gonadal. El SF1 Y SOX9 aumentan la producción de FIM factor inhibidor Mülleriano por la célula de Sertoli. El SF1 hace que las células de Leydig segreguen Testosterona.
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