Ácido Valproico y Lactancia Materna: Una Revisión Detallada
El ácido valproico (VPA) es un fármaco anticonvulsivo cuya actividad se descubrió de manera fortuita. Inicialmente utilizado para disolver otro compuesto, se observó que el VPA era la molécula eficaz en el tratamiento de la epilepsia.
La utilidad de la valproamida en el trastorno afectivo bipolar (TAB) se intuyó hace medio siglo, pero solo a finales de los años 80 se publicaron ensayos clínicos con resultados positivos en la manía y cuadros mixtos. Al divalproex se le atribuye efectividad en el tratamiento de mantenimiento y una superioridad frente al litio en la prevención de ciclos rápidos, aunque esto no ha sido confirmado por todos los estudios.
El mecanismo de acción identificado del VPA es complejo, con potenciación de la transmisión gabaérgica, expresión selectiva de ciertos genes y modulación de sistemas de señalización. El VPA se une intensamente a las proteínas plasmáticas, y su acción terapéutica se debe a su fracción libre. Su metabolismo es complejo, y participan diversos isozimas del CYP 450 (2C9, 2C19, 2A6), así como la vía de la glucuronidación.
Ácido Valproico y Embarazo
El VPA atraviesa la placenta más rápidamente que otros anticonvulsivantes, y durante el embarazo aumenta su fracción libre, hasta que al final del tercer trimestre se incrementa mucho su aclaramiento renal, reduciéndose su concentración plasmática hasta el 50%. Esto no afecta a la fracción libre, que puede aumentar, y con ella, el efecto sobre el feto.
El uso de VPA durante el embarazo se asocia a complicaciones obstétricas (hemorragia postparto, bajo peso, ingreso en UCI neonatal). Desde hace años se sabe que la exposición entre los días 17 y 30 postconcepción se relaciona con anomalías del tubo neural, multiplicándose hasta por 13 la incidencia de espina bífida. También se conoce desde hace años el papel protector del ácido fólico.
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En investigaciones posteriores se observó una teratogenicidad más amplia y compleja, con variados “resultados adversos” en entre el 10 y el 20% de los embarazos de mujeres tratadas con VPA. Más tardíamente se reconocieron secuelas neuropsicológicas graves tras exposición en el segundo y tercer trimestre.
Ante estos hallazgos, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) evaluó el balance beneficio-riesgo del VPA no solo en embarazadas, sino también en niñas y en mujeres con capacidad de gestación. Como consecuencia de los resultados de esta evaluación, la AEPMS indicó en octubre de 2014 que no debe administrarse VPA ni a niñas, ni a mujeres con capacidad de gestación ni a mujeres embarazadas, a menos que otros tratamientos para la epilepsia o “los episodios maniacos asociados al TAB” hayan resultado ineficaces o intolerables.
Si en una mujer ya tratada con el producto se decide continuar con el fármaco, deberá emplearse la menor dosis eficaz de VPA, fraccionándola en varias tomas diarias y utilizando preferentemente formulaciones de liberación prolongada. Asimismo, deberá iniciarse precozmente la monitorización prenatal para vigilar el desarrollo del feto.
Ácido Valproico y Lactancia Materna
La excreción de VPA a través de la leche materna es limitada y no se han descrito prácticamente efectos adversos sobre el lactante asociados a su uso durante la Lactancia Materna (LM). Clásicamente el VPA se ha considerado compatible con la LM, en monoterapia y con un estrecho seguimiento del lactante, y la AAP lo incluye entre los fármacos compatibles con la LM.
Hasta la fecha no se conoce que la exposición a VPA en monoterapia durante la LM origine trastornos en el neurodesarrollo en lactantes ya expuestos intraútero y no se han observado diferencias en los parámetros cognitivos evaluados a la edad de 3 y 6 años entre el grupo expuesto durante la LM y el no expuesto (habiendo sido ambos expuestos durante el embarazo).
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Para explicar esta aparente resistencia del lactante al VPA, frente a la vulnerabilidad fetal, se postulan diversas hipótesis, como que el cerebro fetal es más vulnerable que el neonatal, que la exposición al fármaco a través de la leche materna es menor que la exposición transplacentaria, que los efectos adversos de la exposición intraútero podrían enmascarar el menor efecto de la exposición a través de la leche materna o que los efectos beneficiosos de la LM sobre el desarrollo cognitivo protegen de los efectos perjudiciales del fármaco.
En cualquier caso, a día doy, con los datos disponibles no estaría justificado contraindicar la LM en mujeres que ya han seguido tratamiento con VPA durante el embarazo. Si el tratamiento se inicia en el postparto se recomienda precaución si se opta por la LM, sobre todo si son productos de los que se conocen efectos adversos en el neurodesarrollo tras la exposición intraútero.
Recomendaciones Finales
No hace mucho el VPA podría parecer el eutimizante más seguro en el embarazo, posiblemente por el recurso a ácido fólico para prevenir la malformación más reconocida por entonces (espina bífida). Sin embargo, los resultados de las investigaciones y evaluaciones recientes, imponen hoy en día evitarlo en mujeres con TAB con capacidad reproductiva, salvo que no exista mejor alternativa, y con la precaución de que en este caso tendrían que emplear un método anticonceptivo eficaz. Por todo ello, el uso de VPA en el embarazo debería ser extraordinario.
Tras el parto, establece la AEMPS, deberá informarse al pediatra y profesional de enfermería encargados de los controles de salud acerca de la exposición a VPA para que puedan vigilar posibles retrasos en la adquisición de los hitos del desarrollo y establecer precozmente las medidas más adecuadas a cada caso.
Tabla Resumen: VPA y Lactancia Materna
| Aspecto | Consideración |
|---|---|
| Excreción en leche materna | Limitada, concentraciones bajas (1-10% de las séricas maternas) |
| Efectos adversos en lactantes | Raramente reportados con seguimiento estrecho |
| Neurodesarrollo | No se han observado trastornos en lactantes expuestos a VPA en monoterapia durante la LM tras exposición intrauterina |
| Recomendación | Generalmente considerado compatible con la LM si el tratamiento se inició antes del parto y hay seguimiento estrecho del lactante. Precaución si se inicia en el postparto. |
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