ADN Mitocondrial: Herencia Materna y sus Características
Un rasgo evolutivo de los humanos y de la mayoría de animales es que heredan el ADN mitocondrial exclusivamente de la madre, a pesar de que los espermatozoides del padre tienen mitocondrias. Responder a esta pregunta es lo que ha hecho un equipo internacional en un trabajo publicado en Nature Genetics y que cuenta con la participación de investigadores del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona del CSIC (IIBB).
“En muchas especies, incluida la humana, las mitocondrias del espermatozoide se introducen en el óvulo durante la fecundación, así que una de las hipótesis existentes era que el ADN mitocondrial sí que llegaba al ovocito pero se eliminaba en el proceso de fecundación”, detalla el investigador Ramón Trullás, investigador del CSIC en el IIBB y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). Ramón Trullás ha desarrollado esta investigación con su equipo, formado por Anna Calderon, Margalida Puigròs y Petar Podlesniy.
Para averiguar si los espermatozoides tienen ADN mitocondrial, los investigadores del IIBB-CSIC han desarrollado una técnica de PCR digital, más precisa que el PCR convencional y que permite cuantificar en una misma muestra el número absoluto de ADN en diferentes tipos de células.
Los resultados muestran que los espermatozoides no tienen ni una sola molécula completa de ADN mitocondrial, y que el ADN mitocondrial residual encontrado probablemente ni siquiera es de los espermatozoides. “Cada espermatozoide contiene entre 50 y 70 mitocondrias, que corresponden a menos de 0,01 moléculas de ADN mitocondrial.
Los investigadores han descubierto que lo que explica la ausencia de ADN en las mitocondrias del espermatozoide es un proceso de relocalización del factor de transcripción TFAM, una molécula que penetra en las mitocondrias para la replicación del ADN mitocondrial. “Nuestro trabajo demuestra que la modificación de TFAM durante la espermatogénesis resulta en la eliminación del ADN mitocondrial y explica su herencia materna.
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Este descubrimiento de la relocalización de TFAm tiene importantes implicaciones para los campos de la fertilidad humana y la terapia de células germinales, ya que podría explicar algunos casos de oligospermia y de oligoastenospermia, una alteración en la que se da un bajo recuento y una baja movilidad de espermatozoides.
Todo esto se debe a que el ADNmit se hereda de una forma muy peculiar, siempre de madres a hijos, ya que es un ADN transmitido única y exclusivamente por las mujeres. La razón por la cual este tipo de ADN se hereda así es porque los orgánulos donde se almacena, conocidos como mitocondrias, proceden de la célula germinal femenina u óvulo, la cual dará lugar al feto una vez producida la fecundación por parte del espermatozoide.
El estudio del ADNmit implica conocer el orden exacto en que están colocadas las distintas unidades que forman ese ADN, es decir, secuenciarlo. En concreto, se analizan unos pequeños segmentos altamente polimórficos, es decir, muy variables de unos individuos a otros.
Una vez que dichos fragmentos han sido secuenciados en cada individuo se procede a compararlos con una secuencia consenso o de referencia, denominada secuencia de Anderson, para ver si hay más secuencias de ese tipo ya descritas en otras personas. Y finalmente, se mira a ver si las personas analizadas tienen el mismo ADNmit o no.
Ahora bien, que dos personas tengan la misma secuencia en su ADNmit no es suficiente para suponer que pertenezcan a la misma línea materna. Es necesario además que la secuencia esté poco representada en la población a la que pertenecen dichas personas.
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Técnicamente hablando, este tipo de ADN tiene unas características propias que le hacen diferente del ADN que se encuentra dentro del núcleo de las células. Por su configuración circular es mucho más resistente a la degradación y, por encontrarse en mayor número de copias en la célula, puede ser analizado, aunque se cuente con una muestra biológica mínima.
En el ámbito forense, es muy habitual trabajar con muestras degradadas en las que el ADN obtenido normalmente es de muy baja calidad. En esos casos, el ADNmit se convierte en el mejor candidato para estudiar ya que la mezcla de ADN resultante suele estar enriquecida en ADNmit.
El estudio de ADNmit se utiliza para abordar estudios intrafamiliares en los cuales la relación a establecer afecta a la línea materna. Así, por ejemplo, se recurre a ella para proporcionar evidencia adicional en aquellos casos donde la presunta madre no está disponible para hacer una prueba de maternidad convencional, y es necesario recurrir a parientes directos de la supuesta madre. Este tipo de pruebas pueden realizarse a título informativo (privado) o con validez legal.
La herencia mitocondrial es un tipo específico de transmisión genética que ocurre a través del ADN mitocondrial, el cual se hereda exclusivamente de la madre. La herencia mitocondrial se refiere al mecanismo mediante el cual se transmiten los genes presentes en el ADN de las mitocondrias. A diferencia del ADN nuclear, que se hereda en partes iguales de ambos progenitores, el ADN mitocondrial (ADNmt) se transmite únicamente a través del óvulo materno.
Las enfermedades mitocondriales derivadas de la herencia mitocondrial suelen afectar órganos y tejidos con altas demandas energéticas, como el cerebro, el corazón y los músculos. Los trastornos causados por herencia mitocondrial pueden manifestarse de diversas maneras según el grado de mutación del ADNmt y la proporción de mitocondrias afectadas en cada célula.
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Diversos estudios han sugerido que la herencia materna puede estar implicada en la transmisión de la esquizofrenia. En este sentido, la predisposición a la esquizofrenia podría estar relacionada con la herencia del ADN mitocondrial (ADNmt) que procede únicamente del oocito materno. El ADNmt es una molécula de 16.569 pares de bases que se encuentra en la matriz mitocondrial y que tiene un papel importante en la generación de energía celular a través de la cadena de óxido-reducción mitocondrial.
La actividad principal de la mitocondria es la producción de energía necesaria para que la célula pueda desempeñar sus funciones. Las enfermedades mitocondriales se caracterizan por una disminución de la capacidad de producir energía, pueden estar causadas por mutaciones en el ADNmt o en el ADN nuclear y pueden afectar uno o distintos órganos. El cerebro y el músculo son los tejidos más sensibles a estas alteraciones por ser los que requieren más energía para mantener su actividad. Por este motivo, la sintomatología psiquiátrica, demencia, y crisis epilépticas son frecuentes en pacientes con enfermedades mitocondriales.
Inicialmente se realizó un primer trabajo de revisión con el fin de encontrar evidencias de la implicación del ADNmt en la esquizofrenia. Se identificó la presencia de sintomatología psicótica en pacientes con un trastorno mitocondrial causado por mutación del ADNmt y se recogieron todas las evidencias de herencia materna, disfunción mitocondrial y alteraciones del ADNmt asociadas a la esquizofrenia.
Posteriormente se planteó el segundo trabajo cuyo objetivo fue conocer el riesgo que tienen los familiares de los pacientes de presentar esquizofrenia u otras enfermedades psiquiátricas en función de si comparten o no el ADNmt con el paciente. Se pudo observar que 17 de los 100 pacientes presentaban patrón de herencia materna de la esquizofrenia, es decir, todos los familiares con diagnóstico de esquizofrenia en la familia compartían el ADNmt con el paciente.
También se objetivó que los familiares que compartían el ADNmt con un paciente de esquizofrenia tenían más riesgo de presentar esquizofrenia que los familiares que no lo compartían y este riesgo era mayor en hombres que en mujeres. En cambio, las mujeres que compartían el ADNmt con un paciente, en comparación a las que no compartían este material genético, tenían más riesgo de presentar depresión, crisis de ansiedad y otros trastornos de ansiedad.
Además, también se pudo evidenciar que las mujeres que compartían el ADNmt con un paciente presentaron con más frecuencia características clínicas asociadas a trastornos mitocondriales comparado a las mujeres que no compartían el ADNmt.
Las mitocondrias son los únicos orgánulos celulares que poseen su propio ADN extracromosómico. El ADNmt humano es una pequeña (16.569 pb) molécula redonda de doble cadena que codifica 16 subunidades proteicas de 4 complejos bioquímicos distintos de fosforilación oxidativa. El ADNmt codifica además los 24 ARN estructurales (2 ARN ribosómicos y 22 ARN de transferencia) necesarios para la traducción mitocondrial de estas proteínas. El bucle D (desplazamiento) no codificador es una región reguladora que controla la transcripción y la replicación.
Las principales funciones de las mitocondrias son la fosforilación oxidativa y la síntesis del ATP para los procesos celulares que necesitan energía. Las alteraciones de la función mitocondrial provocan enfermedades mediante 3 mecanismos: Reducción del aporte de ATP cuando las mutaciones afectan a la fosforilación oxidativa, Generación de moléculas de oxígeno reactivo, como H2O y radicales de OH libre que pueden dañar el ADN, las proteínas o los lípidos y Ejecución de la apoptosis cuando las mitocondrias liberan factores que favorecen la muerte celular, como caspasas, citocromo C y factor inductor de la apoptosis.
El ADNmt posee ciertas características clínicas únicas que lo hacen vulnerable a las mutaciones y contribuyen a la enfermedad. Por ejemplo, el ADNmt carece de intrones (por consiguiente, una mutación aleatoria afecta a menudo a una secuencia codificadora del ADN) y de histonas protectoras; posee, además, un sistema imperfecto de reparación del ADN y se encuentra expuesto a los radicales de oxígeno libre generados por la fosforilación oxidativa. Se calcula que el ADNmt se hereda exclusivamente de la madre y no se recombina y que las mutaciones del ADNmt se acumulan de forma secuencial a lo largo del linaje materno. Estas propiedades han convertido las variaciones de las secuencias de ADNmt en una herramienta de valor incalculable para los biólogos expertos en evolución y los médicos forenses.
Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 moléculas de ADNmt y cada célula posee diversas mitocondrias (poliplasmia). La genética mitocondrial se rige por los principios de la genética de población y no de la mendeliana. Cuando surge una nueva mutación del ADNmt, las células albergan en un primer momento copias de secuencias de ADN normal y mutante estado denominado heteroplasmia que permiten que una mutación, por lo demás letal, persista y cause enfermedad. La presencia de ADNmt completamente normal o completamente mutante recibe el nombre de homoplasmia.
Durante la división celular las mitocondrias se reparten de forma desigual entre las células hijas mediante el proceso denominado segregación replicativa, con lo que el porcentaje de moléculas de ADNmt mutante y normal varía. La presión de la selección opera en los niveles molecular, celular y orgánico. El porcentaje de ADNmt mutante necesario para expresar un fenotipo nocivo se denomina efecto liminar; varía de una persona a otra, entre los distintos órganos y dentro de un mismo tejido, en función de un delicado equilibrio entre la oferta y la demanda oxidativa. Estos rasgos de la segregación del ADNmt, unidos a la transmisión desigual de las mitocondrias de las células hijas durante la división celular, sientan las bases de la diversidad fenotípica apreciadas en las enfermedades mitocondriales.
El diagnóstico de mitocondriopatía ha sido evocado ante las alteraciones neuromusculares iniciadas de forma más o menos inexplicada, después de signos derivados de la disfunción de órganos aparentemente sin relación mutua que finaliza en un cuadro clínico rápidamente progresivo. La afección puede alcanzar a órganos múltiples, como los músculos esqueléticos, el sistema nervioso central, el ojo (atrofia óptica, oftalmoplejía externa progresiva), el oído (sordera), el sistema digestivo (insuficiencia hepática, atrofia vellositaria intestinal), el riñón (insuficiencia renal por tubulopatía proximal de Toni-Debré-Fanconi), el corazón (cardiomiopatía) y el sistema endocrino (diabetes).
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