Talidomida y sus Efectos Secundarios en el Feto: Una Tragedia Histórica
La historia de la talidomida comenzó a finales de los años 50. La talidomida fue un fármaco sintetizado en 1953 y comercializado desde 1957 en Alemania y hasta en 50 países, como sedante e hipnótico no barbitúrico. También se indicó para el tratamiento de náuseas y vómitos durante el embarazo.
Descubrimiento y Comercialización Inicial
La talidomida (alfa-N-phthalimido-glutarimida o N-[2,6-dioxo-3-piperidil]-ftalimida) fue sintetizada en 1953 por Wilhem Kunz, de la farmacéutica suiza CIBA, durante la búsqueda de nuevos antibióticos. Grünenthal había sido fundada en 1946 y fue la primera empresa en fabricar la penicilina en Alemania tras finalizar la Segunda Guerra Mundial.
Grünenthal desarrolló el fármaco como un sedante no barbitúrico, que fue aprobado para su comercialización en Alemania en octubre de 1957, sobre todo con el nombre de Contergan®. Si bien, en 1957, se presentaba en algunas fichas técnicas con las más diversas indicaciones: irritabilidad, falta de concentración, pánico escénico, eyaculación precoz, tensión menstrual, trastornos menopáusicos, miedo a los exámenes, trastornos funcionales del estómago, ansiedad, hipertiroidismo, enfermedades febriles infecciosas y tuberculosis. Además de sedante, se encontró que combatía las náuseas de diverso origen. Su primera campaña publicitaria de distribución en Alemania, se dirigió especialmente a la epidemia de gripe de ese año (de hecho se comercializó, junto con otros componentes, con el nombre de Grippex®)(2).
Desde los años 20 y hasta mediados los 50, el mercado de los sedantes, ansiolíticos e hipnóticos estaba dominado por los barbitúricos, muy utilizados, pero con una elevada capacidad adictiva y un rango terapéutico estrecho. Los barbitúricos eran muy conocidos, además, por su uso para el suicidio (casos notables fueron el del escritor Stephan Zweig y su mujer, en 1942; posteriormente, Marilyn Monroe en 1962).
Grünenthal comercializó en 1957 el Contergan®, asegurando que no era adictivo, que no tenía efectos tóxicos incluso con ingestas elevadas con intento infructuoso de suicidio, y que no tenía efectos adversos. La promoción de la talidomida por parte de la compañía alemana, consiguió rápidamente un enorme éxito comercial. Incluyó anuncios en prensa, distribución publicitaria a médicos y otros recursos. Hay estimaciones de que en Alemania, hacia 1959, había hasta un millón de consumidores habituales del fármaco. En algunos estados alemanes se vendía sin receta. Distillers era muy conocida.
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Grünenthal había realizado experimentos con monos, perros y conejos, que recibieron el medicamento durante varias semanas, así como con roedores embarazadas. Posteriormente, se vio que las dosis habían sido muy altas y, además, fuera del periodo teratogénico, de la “fase sensible”. También se vería, años después, que los roedores tenían menos sensibilidad a los efectos teratogénicos de la talidomida(4). Entonces, en Alemania, no se realizaba un control estatal de la investigación con fármacos.
Más de 50 medicamentos en el mundo contenían en su composición talidomida. Se comercializaría bajo diferentes denominaciones: Isomin® en Japón, Softenon® en otros países de Europa, y también otros nombres: Asmaval®, Tensival®, Valgis® y Valgraine®(2). En muy pocos años llegó a ser el tercer medicamento en ventas del mundo. Si bien, no se autorizó en algunos países, concretamente en la URSS, EE.UU. y Francia, por la detección de neuropatía periférica como efecto indeseable.
El Desastre de la Talidomida: Focomelia y Otras Malformaciones
A finales de los años cincuenta y principios de los sesenta, en Alemania, los obstetras y, sobre todo, los pediatras, observaron un aumento dramático de la incidencia de recién nacidos con extremidades acortadas y malformadas, a veces, asociadas a otras alteraciones, especialmente de la región craneal, pero sin sospechar, inicialmente, la causa(6,7). Ya, en una reunión de una sociedad pediátrica alemana, en octubre de 1960, Kosenow y Pfeiffer comunicaron dos casos de niños nacidos con alteraciones óseas graves y otras deformidades(1,2).
Uno de los primeros en llamar la atención sobre el elevado número de casos de este “nuevo” síndrome, fue el profesor de Pediatría Hans Rudolf Wiedemann (1915-2016), siendo director del Krefeld Children’s Hospital. En 1961 sería nombrado catedrático de Pediatría de la universidad de Kiel. En 1960 observó en su entorno, que de 13 recién nacidos con malformaciones, nueve de ellos tenían amelia o focomelia. Wiedemann, en una búsqueda retrospectiva, encontró hasta 100 casos en niños nacidos desde 1959. Ante esta perspectiva, escribió un artículo en el que afirmaba que esas malformaciones debían ser producidas por una causa exógena, pero no identificó una sospecha definida.
En las reuniones de radiología de la Clínica Universitaria de Pediatría de Hamburgo-Eppendorf, se presentaban los casos significativos, entre otros, por parte de Claus Knapp Boetticher (1928-). Allí trabajaban Lenz y Knapp. Widukind Lenz (1919-1995) había visto el primer caso de malformaciones de extremidades en junio de 1961(6,7). Entre 1952 y 1961, Lenz trabajó en el Departamento de Pediatría de la Universidad de Hamburgo (Alemania). Allí era consultor de alteraciones perinatales. Revisaron los casos previos.
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En las investigaciones actuales, se sabe que la frecuencia global de defectos congénitos se sitúa, en todos los países y grupos humanos, entre el 2 y el 3% en el momento del nacimiento(11), aunque puede ser menor de un 1%, si hay detección prenatal y posibilidad de una interrupción voluntaria del embarazo. Las cifras se acercan incluso hasta un 6-7% de los nacidos, si se incluyen otras alteraciones que no son detectables, sino posteriormente al periodo neonatal.
Síndrome de Focomelia
Las alteraciones al nacer más evidentes que observaron los médicos alemanes y, también, Lenz y Knapp, consistían en alteraciones en las extremidades, con el acortamiento o desaparición de los elementos proximales, pero con persistencia de los dedos y las manos. Se le puso el estereotipado nombre de focomelia, por su similitud con la foca, el mamífero marino. También, se presentaban otras anomalías de: orejas, oídos, órganos internos, genitales y corazón.
En el servicio de Pediatría de Hamburgo, dirigido por K.H. Schäfer, Lenz y Knapp propusieron investigar el origen, con un estudio epidemiológico y un cuestionario con preguntas a los padres de los casos nacidos. Hicieron un formulario de recogida de datos como: lugar de residencia de Hamburgo, lo que comían, medicamentos (los más habituales), etc. La mayoría eran preguntas abiertas para no forzar la respuesta en este estudio retrospectivo. Lenz y Knapp fueron juntos a las entrevistas(12).
En los primeros días de recogida de datos, un padre, psicólogo, les dijo que lo único que había tomado su mujer era talidomida. No se había preguntado previamente por este fármaco. Rehicieron el formulario de preguntas y repitieron la entrevista, continuando con otros padres. Resultó que la mayoría de las afectas lo habían tomado, y todas podían haberlo hecho, teniendo el medicamento en su casa o en casa de la vecina. A veces, se tomaba de una forma no controlada (incluso se disponía del fármaco en platos en el lugar de trabajo, en la fábrica).
A través de la encuesta, en menos de dos semanas (concretamente, el 11 noviembre de ese 1961), Lenz y Knapp ya tuvieron la firme sospecha de que la talidomida era la implicada si se había administrado entre la 3ª y la 6ª semana de gestación (días 34-50 después de la fecha de última regla), que denominaron “fase o periodo sensible”(6,7,12). Lenz comunicó telefónicamente el 13 de noviembre de ese año estas observaciones al fabricante -Grünenthal-, y les recomendó la retirada del agente, con el conocimiento del servicio de Pediatría de Hamburgo. Fueron necesarios diez días más de intensas discusiones con los representantes de la empresa productora, de las autoridades sanitarias y de los expertos, antes de que el medicamento fuera retirado. Se consiguió, en gran parte, por presión de la opinión pública, debido a los informes que se filtraron a la prensa esos días.
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Retirada del Mercado y Consecuencias Legales
En la primavera de 1961, William McBride, un ginecólogo-obstetra australiano que trabajaba en el Crown Street Hospital (Sídney), asistió al nacimiento de tres niños con focomelia, un defecto al nacimiento muy raro. Tras un tiempo revisando los historiales médicos de las embarazadas, sospechó que la talidomida era la única causa común asociada de esos nacimientos. McBride era el único médico que la utilizaba en el hospital cuando surgieron los problemas, lo que permitió identificar rápidamente su posible relación con los defectos de nacimiento. De hecho, ese año, un representante de la empresa Distillers, le había propuesto probar el fármaco en algunas pacientes. Se retiró de la farmacia de su hospital. Envió en julio de 1961, una carta al editor al The Lancet(16,17) pero, inicialmente, no fue aceptada. Intentó verificar la capacidad teratogénica con animales, pero no lo logró, pues en su hospital no había los medios adecuados.
Así pues, el 27 de noviembre Grünenthal retiró la talidomida del mercado en Alemania, y en diciembre ocurrió lo mismo en Gran Bretaña. Además, en ese mes, tuvo lugar la publicación en The Lancet, de la carta de McBride, que contaba con tres párrafos solo y con la nota editorial al pie, en la que podía leerse que la compañía había retirado la venta del fármaco hasta que se realizaran más investigaciones(17). En algunos países como: Bélgica, Brasil, Canadá, Italia y Japón, la talidomida siguió vendiéndose durante varios meses(18,19).
Fue una actuación decidida y rápida de Lenz, al que se le tenía como un científico muy cauto y crítico(15,18,19). Sin embargo, una vez que este se convenció de que los daños teratogénicos eran debidos a la talidomida, sabía que cada día que dudaba, más fetos podían resultar perjudicados.
Lenz intervino decisivamente en la retirada del fármaco: la presión directa a la farmacéutica; la presentación de los estudios científicos en Reuniones científicas de Pediatría en Alemania; la publicación en la prensa científica; y la presión de los medios de comunicación en Alemania, Inglaterra y Estados Unidos. Knapp se trasladó en 1962 a vivir a España, colaboró en publicaciones con Lenz y presentó la alerta en España, en congresos y en revistas científicas(12).
Algún autor atribuyó cierto retraso en comunicar de forma eficaz el efecto teratogénico de la talidomida, por: “el mal manejo de su original de una revista, por la dilación defensiva de los fabricantes, por la falta de instalaciones experimentales en su hospital, por contacto poco útil con un académico, y por la falta de comprensión de que la cooperación con experimentadores científicamente capacitados era necesaria, McBride no había conseguido hacer llegar su mensaje de advertencia con prontitud a la profesión médica”(21).
El Papel de Frances Oldham Kelsey en EE.UU.
La talidomida nunca fue aprobada en EE.UU. En ello fue decisiva la aportación de Frances Oldham Kelsey (1914-2015), funcionaria-médico de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA). Había sido designada para evaluar la solicitud del laboratorio de aprobar la talidomida en ese país a principios de la década de 1960. Parecía una tarea fácil su aprobación, pues ya 20 países lo habían hecho, pero Kelsey exigió al laboratorio que aclarara aspectos de su farmacocinética y farmacodinámica, así como los mecanismos y el impacto de las reacciones adversas sobre la neuropatía inducida por talidomida, que empezaban a aparecer en el año 60.
A pesar de una extraordinaria presión ejercida por el patrocinador, Kelsey exigía más informes. También entonces, en el primer semestre de 1962, Helen Broke Taussig (1898-1986) pionera cardióloga pediátrica en EE.UU., de gran prestigio, hizo una campaña para evitar la introducción de la talidomida en su país(22). Se dice que una de sus alumnas le alertó sobre las descripciones de malformaciones congénitas que se estaban produciendo en Alemania.
A principios de 1962, Alois Beuren, de Gottingen (Alemania), informó a Taussig de que, en su país, había una epidemia de focomelia, seguramente causada por la administración de un fármaco durante el embarazo. Entonces, ella se trasladó a Europa y visitó, a lo largo de seis semanas, los principales centros médicos de Alemania e Inglaterra. Cuando regresó a los EE.UU., estaba plenamente convencida de que la talidomida había sido la causante. Desplegó todas sus influencias para que el gobierno tomara medidas, mostrando imágenes de los niños afectados que le había proporcionado W. La opinión pública y la prensa americana vieron lo cerca que habían estado de una gran tragedia si no hubiera sido por la importancia del trabajo de Kelsey, que frenó durante meses la aprobación de la talidomida.
La historia debutó en la primera página de The Washington Post el 15 de julio de 1962, escrita por el reportero Morton Mintz. Vinieron, a continuación, una oleada de artículos de seguimiento sobre el control de fármacos en The New York Times, Saturday Review, Life y otros medios de comunicación de la época. Con esta presión, se modificó la Ley Federal de 1938 sobre medicamentos y cosméticos y se dictó la ley de 1962, que reforzó el control sobre la experimentación de medicamentos en seres humanos, se exigía el consentimiento informado y se cambió la regulación de nuevos fármacos. Las empresas debían notificar las reacciones adversas a los medicamentos. Kelsey estuvo presente en la creación de ambas leyes de salud pública. El 7 de agosto de 1962 recibió un galardón de manos del presidente de EE.UU. John F. Kennedy.
Clasificación de Riesgos en el Embarazo
En 1975, la FDA elaboró la clasificación de medicamentos para su uso en el embarazo en 5 categorías de riesgo (establecido en orden creciente por las letras A, B, C, D o X), de acuerdo con la capacidad de teratogenicidad en función del tipo de estudios realizados y de la información disponible(14). Esta estratificación del riesgo fetal se mantuvo hasta el año 2010. Las agencias reguladoras han avanzado en la mejora de las estrategias para incrementar el conocimiento del uso racional de medicamentos en la gestante y la mujer lactante pero, todavía, se necesita mucho más. Hay que reconocer la importancia de la colaboración internacional. La salud del niño comienza con la salud de la madre(25).
La talidomida es un medicamento que originalmente se introdujo en la década de 1950 como un sedante y un tratamiento para las náuseas durante el embarazo. Sin embargo, se retiró del mercado a principios de la década de 1960 después de que se descubriera que causaba malformaciones congénitas severas en los bebés si se tomaba durante el primer trimestre del embarazo. En las últimas décadas, la talidomida ha experimentado un resurgimiento controlado en su uso debido a su eficacia en el tratamiento de ciertas enfermedades. En el mieloma múltiple, la talidomida se utiliza por su capacidad para inhibir el crecimiento de las células cancerosas y prevenir la formación de nuevos vasos sanguíneos que alimentan los tumores.
La talidomida se toma oralmente, generalmente en forma de tabletas. A pesar de su utilidad terapéutica, es un medicamento con un perfil de seguridad complejo que requiere un monitoreo cuidadoso. Los efectos secundarios pueden variar desde somnolencia, estreñimiento y mareos, hasta efectos más graves como coágulos de sangre, neuropatía periférica (daño en los nervios de las manos y los pies) y, por supuesto, defectos de nacimiento si se toma durante el embarazo.
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