Surfactante Pulmonar y su Importancia en la Semana de Gestación
A principios de los años 70 del siglo pasado, la mayor causa de muerte en niños nacidos prematuramente era una afección pulmonar conocida hoy como síndrome de distrés respiratorio del neonato, NRDS por sus siglas en inglés. Un déficit de surfactante en los recién nacidos prematuros conlleva un síndrome de distrés respiratorio que se caracteriza por escasa expansión pulmonar, inadecuado intercambio gaseoso y aparición de atelectasias.
Esta afección está asociada a la falta de madurez pulmonar, que solo se completa a partir de la semana 35 de gestación. La producción de surfactante comienza, aproximadamente, en la semana 26 del embarazo. Su función principal es evitar el colapso alveolar y atelectasias.
En el desarrollo fetal, los pulmones maduran y empiezan a producir surfactante en la última etapa de la gestación, alrededor de la semana 35, cuando se están preparando para vaciarse de líquido amniótico tras el nacimiento, establecer la interfase aire-líquido respiratoria en el neonato y comenzar la respiración aérea. Es entonces cuando se activan las rutas metabólicas de síntesis de fosfolípidos saturados y la expresión de los genes de las proteínas del surfactante.
Desarrollo Pulmonar Fetal
Durante el periodo embrionario se ha formado el aparato respiratorio. A partir de este momento va a comenzar el crecimiento y maduración de las estructuras ya formadas en el feto, y la preparación para el momento del nacimiento. Durante el el embarazo, el óvulo fecundado se transforma en embrión y después en feto, a partir de la novena semana de gestación.
En el desarrollo prenatal humano se pueden establecer tres periodos fundamentales: de bástula, embrionario y fetal. Pasamos revista a todos ellos: Periodo de blástula o blastocito: Va desde la fecundación hasta el día decimoséptimo de la vida intrauterina.
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El desarrollo de la circulación pulmonar es paralelo al desarrollo de las vías aéreas. A las 16 semanas de gestación todas las ramas arteriales están formadas. El desarrollo de las venas es posterior al de las arterias, pero a las 20 semanas de gestación todas están formadas. El crecimiento de los capilares marca la diferenciación gradual de los alvéolos y al final de la semana 28, cuando el bebé alcanza los 1.000 gramos de peso, el desarrollo vascular del pulmón sería capaz de permitirle sobrevivir fuera del útero materno.
La maduración pulmonar es el proceso fisiológico mediante el cual los pulmones del feto desarrollan la capacidad funcional necesaria para realizar el intercambio gaseoso después del nacimiento. Este proceso incluye el desarrollo estructural del tejido pulmonar, la formación de alvéolos y la producción de surfactante pulmonar, una sustancia crucial para prevenir el colapso alveolar durante la respiración.
La maduración pulmonar es un proceso continuo y complejo que comienza en la etapa embrionaria y culmina en la vida posnatal temprana. Durante este desarrollo, los pulmones pasan de ser estructuras sólidas a órganos funcionales capaces de intercambiar oxígeno y dióxido de carbono con eficacia. En esta etapa, se desarrollan los bronquios terminales y los vasos sanguíneos asociados.
Etapas del Desarrollo Pulmonar
- Periodo glandular: Abarca hasta la semana 17ª.
- Periodo canalicular: Comprende desde la semana 17ª a la 27ª. Esta etapa se caracteriza por un alargamiento del calibre de las vías aéreas y el adelgazamiento progresivo del epitelio lo que empieza a conferir el aspecto tubular que las caracteriza. Los bronquiolos terminales se dividen para formar los bronquiolos respiratorios y los ductos alveolares en forma de sacos. Cuboidales tipo II, células encargadas de producir surfactante pulmonar, imprescindible para la función extrauterina pulmonar.
- Periodo sacular: Desde la 28ª semana a la 36ª. Se desarrolla la porción respiratoria del pulmón, pues empiezan a aparecer los bronquiolos respiratorios. Se forman los primitivos alvéolos y junto a ellos se van desarrollando los pequeños vasos pre y post capilares.
- Periodo alveolar: Desde la 36ª semana de gestación hasta los 2 y 3 años del niño. Aunque a la 36ª semana hay presencia de alvéolos, en el recién nacido solo se observan un 25% de los visibles en el adulto. Este periodo se completa alrededor de los dos años de vida. A medida que se forman nuevos alvéolos, también se forman nuevos capilares y se incrementa el tamaño de las venas y arterias.
¿Qué es el Surfactante Pulmonar?
La superficie de los alveolos está recubierta por una capa acuosa que hidrata el epitelio alveolar. Fue el médico suizo Kurt von Neergaard el primero que propuso que la tensión superficial presente en esta capa acuosa podría contribuir de forma importante a las fuerzas que hacen que los alveolos se expandan y contraigan durante el ciclo respiratorio.
La tensión superficial en un líquido surge por la descompensación de fuerzas que se produce en las moléculas del líquido expuestas al aire, lo que da lugar a una tensión que se opone a la expansión de la superficie del líquido. En una superficie esférica, como puede ser la del alveolo, esta tensión genera una presión negativa que tiende a colapsar la esfera (Figura 1).
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En los años 50, basándose en las ideas de von Neergaard, Clements predijo la presencia de un material tensioactivo en el pulmón que reduciría la tensión superficial conforme los alveolos se contraen durante la espiración, lo que explicaría además por qué los alveolos más pequeños no colapsan en cada ciclo respiratorio. El trabajo de Clements atrajo la atención de la pediatra Mary Ellen Avery que, analizando la tensión superficial de lavados de pulmones de neonatos fallecidos, demostró que la ausencia de actividad tensioactiva en este material podría ser la principal causa de muerte en estos niños.
Todavía pasaría casi una década hasta que los primeros ensayos de Tetsuro Fujiwara instilando surfactante procedente de pulmones de vaca en pulmones de niños con NRDS dieran resultados exitosos.
El surfactante pulmonar es una sustancia tensoactiva producida por los neumocitos tipo II, cuya concentración en el recién nacido prematuro/inmaduro está disminuida, llevando a la producción del síndrome de dificultad respiratoria. La misión del surfactante alveolar es impedir que el "globo alveolar" se deshinche completamente y se colapse durante la espiración, consiguiendo que siempre se mantenga un resto de aire residual. Así, la fuerza necesaria para que se vuelva a distender en la siguiente inspiración será mucho menor, y por tanto el esfuerzo respiratorio disminuye.
El surfactante pulmonar contiene en su mayor parte lípidos (más de un 90 % en peso) similares a los que se encuentran en las membranas celulares (Figura 1). El fosfolípido más abundante (40%) es la dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), una especie lipídica que no abunda en las membranas celulares debido a su elevada temperatura de transición de fase. A temperaturas fisiológicas, la DPPC tendería a reducir la fluidez de la membrana debido a su capacidad de empaquetarse estrechamente, haciendo que la membrana se comporte como un gel. Sin embargo, esta capacidad de empaquetarse parece convertirla en la mejor candidata para reducir la tensión superficial en el pulmón.
Además de la DPPC, el surfactante contiene otras fosfatidilcolinas insaturadas (25% en peso), 9% del fosfolípido aniónico fosfatidilglicerol (PG) y colesterol (8%) (Figura 1). Finalmente se conocen cuatro proteínas específicas asociadas al surfactante pulmonar y que constituyen aproximadamente el 8-10% en peso del surfactante, las denominadas SP-A, SP-B, SP-C y SPD.
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Componentes y Funciones del Surfactante Pulmonar
El surfactante pulmonar es sintetizado y secretado en el pulmón por los neumocitos tipos II del epitelio alveolar (Figura 1). Estas células almacenan el surfactante en unos orgánulos de reserva de entre 0.2 y 2 μm de diámetro, conocidos como cuerpos lamelares (LB). Bajo el microscopio electrónico estos LB aparecen como gránulos formados por capas concéntricas de membranas altamente empaquetadas y deshidratadas. La síntesis de los LB depende de la actividad de la proteína ABCA3 perteneciente a la familia de las ATP-binding casette, que importaría fosfolípidos tensioactivos al interior de los LB a expensas de la energía liberada por la hidrólisis de ATP. Estos orgánulos son secretados al espacio alveolar, donde parecen desplegarse para formar una estructura aún más compleja llamada mielina tubular (TM) (Figura 1).
Tanto SP-A como SP-D son proteínas hidrofílicas oligoméricas pertenecientes a la familia de las colectinas. Ambas forman parte de la inmunidad innata en el pulmón, aunque se sabe que la SP-A es capaz de unirse a los lípidos del surfactante, resultando esencial junto a la SP-B para la formación de la TM.
Por otro lado, las proteínas SP-B y SP-C son extremadamente hidrofóbicas. La presencia de SP-B en el pulmón es un requisito indispensable para la respiración. Ello se debe a que las actividades de esta proteína, íntegramente determinadas por su interacción con las membranas lipídicas, están implicadas en el funcionamiento del surfactante a todos los niveles. Ya durante la formación de los complejos de surfactante, la SP-B es esencial para el correcto empaquetamiento de las membranas en los LB. La capacidad de la SP-B de generar contactos entre membranas es fundamental para esta función (Figuras 1 y 2).
La proteína SP-C es una proteína transmembrana de 35 residuos de longitud (Figura 2). En este proceso, la presencia del dominio BRICHOS integrado en el módulo C-terminal de la pre-proteína es crucial porque actúa como chaperona, asegurando el correcto plegamiento de la SP-C en las membranas, así como la correcta palmitoilación de dos cisteínas presentes en la región N-terminal de la proteína madura. Entre las funciones atribuidas a la SP-C, una de las más importantes parece ser la contribución a la estabilización de las películas de surfactante durante la dinámica de compresión-expansión respiratoria, estableciendo contactos entre las diferentes membranas asociadas a la interfase.
Los lípidos y las proteínas hidrofóbicas SP-B y SP-C son sintetizados y ensamblados por los neumocitos tipo II del epitelio alveolar en los cuerpos lamelares (LB). Una vez secretados, los LB se despliegan generando la estructura conocida como mielina tubular (TM). La presencia de SP-A es esencial para la formación de TM que podría favorecer la adsorción de los lípidos del surfactante a la interfase aire-líquido. La proteína SP-D se suele encontrar no asociada a las membranas de surfactante.
Síndrome de Distrés Respiratorio (SDR)
El síndrome de distrés respiratorio en bebés (SDR) es la patología respiratoria más frecuente en bebés prematuros, aunque también afecta a recién nacidos a término.Esta afección dificulta la respiración normal del neonato y, si no se trata, puede poner en peligro su vida. Su incidencia aumenta inversamente con respecto a la edad de gestación, de manera que afecta al 60% de los menores de 28 semanas y a menos del 5% de los mayores de 34 semanas.
Existen varios tipos de distrés respiratorio en el recién nacido. El SDRI es el más común entre los bebés pretérminos; mientras que el SDRII afecta a los bebés a término. Además, el síndrome de aspiración de meconio o SAM también es considerado un distrés respiratorio.
Tipos de SDR
- Síndrome de distrés respiratorio tipo I (SDRI): Afecta principalmente a los bebés pretérminos cuyos pulmones no se han desarrollado completamente todavía. Esta dificultad respiratoria aparece por la ausencia de surfactante.
- Distrés respiratorio tipo II (SDRII): También se conoce por taquipnea transitoria, maladaptación pulmonar o síndrome de pulmón húmedo. Lo más habitual es que esta dificultad respiratoria surja en bebés nacidos a términos a diferencia de lo que sucede con el SDRI. La causa de este tipo de distrés respiratorio está en un retraso en la velocidad de absorción del líquido pulmonar tras nacer el bebé.
- Síndrome de aspiración meconial (SAM): Sucede cuando se expulsa el meconio durante el embarazo provocando la tinción del líquido amniótico. En este caso, el feto podría aspirar el líquido amniótico con meconio y llegando a sus vías respiratorias.
Tratamiento del SDR
El tratamiento del SDR varía según las manifestaciones clínicas del bebé, su edad y su estado de salud. Normalmente, se recomienda que los bebés con dificultad respiratoria pasen a la unidad de cuidados intensivos, donde se monitorizará su frecuencia cardíaca, respiratoria, tensión arterial, presión de oxígeno, presión de dióxido de carbono y temperatura.
Una opción terapéutica para el distrés respiratorio es administrar un agente surfactante natural (de origen bovino o porcino) o sintético. Esta es, probablemente, la medicación más importante para un buen pronóstico. A los bebés con distrés respiratorio también se les administra oxígeno húmedo y caliente, para evitar lesionar el epitelio de las vías aéreas. Sin embargo, el oxígeno debe administrarse con cuidado para evitar efectos secundarios.
Los surfactantes naturales/artificiales que se administran en las UCIN han ido evolucionando con el avance y desarrollo de los cuidados neonatales.
- Primera generación de surfactantes: sintéticos sin proteínas. La primera generación de surfactantes sintéticos contenía dipalmitoil-fosfatidil-colina (DPPC), pero no contenían proteínas. El más conocido fue el colcoceril palmitato.
- Segunda generación de surfactantes: naturales de origen animal. Los surfactantes más conocidos son los obtenidos de pulmones de bovinos o cerdos o del lavado de pulmón de bovino sometidos a extracción con cloroformo-metanol. Los surfactantes más conocidos son derivados de extractos bovinos, porcinos o bovinos modificado.
- Tercera generación de surfactantes: surfactantes sintéticos con péptidos sintéticos o proteínas recombinantes.
Es recomendable iniciar el tratamiento lo antes posible, una vez realizado el diagnóstico. Las dosis recomendadas para este tipo pacientes son 200 mg/kg/dosis (2,5 ml/kg/dosis), que pueden administrarse en forma de dosis única o repartida en 2 dosis de 100 mg/kg, la primera de las cuales debe administrarse inmediatamente y la segunda, al cabo de unas 12 horas.
Una opción para administrar surfactante y evitar la VMC es la técnica intubar-surfactante-extubar (INSURE). Con el objetivo de administrar surfactante exógeno evitando la VMC, surgen las técnicas denominadas MIST (Minimal Invasive Surfactant Therapy). Dentro de ellas se encuentra la instilación nasofaríngea, la administración mediante mascarilla laríngea, la aereosolización y las técnicas que requieren cateterización traqueal. Entre las técnicas de cateterización traqueal, debemos destacar el método LISA.
También existe administración de surfactante a través de la técnica conocida como método Cologne, que consiste en introducir una sonda nasogástrica (SNG) de 4-5 FG en la tráquea con la ayuda de unas pinzas de Magill o el método Hobart, desarrollado que permite prescindir de las pinzas de Magill.
Investigaciones Futuras
Resulta crucial seguir investigando sobre las funciones de las proteínas SP-B y SP-C, lo que incrementará las oportunidades de desarrollar una formulación que sea capaz de sustituir a estos surfactantes de origen animal y abordar el tratamiento de otras patologías en las que la función surfactante se encuentra comprometida.
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