Fibrosis Quística en Lactantes: Síntomas, Diagnóstico y Tratamiento
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva más frecuente en individuos de raza blanca, afectando aproximadamente a 1 de cada 2.500 recién nacidos. Es una enfermedad progresiva que amenaza la vida del paciente.
Introducción
El diagnóstico clínico (DC) puede ser difícil, especialmente si el paciente no presenta obstrucción intestinal, como el íleo meconial (IM), que ocurre en alrededor del 13% de los casos. En otros casos, la FQ puede manifestarse como infecciones persistentes de las vías respiratorias inferiores, falta de crecimiento o estados diarreicos, lo que puede retrasar el diagnóstico o llevar a diagnósticos erróneos.
Debido a esto, muchos países están considerando el cribado del recién nacido (CRN) para la FQ, lo que puede facilitar un diagnóstico precoz, generalmente antes de los 2 meses de edad, en más del 90% de los casos verdaderos positivos. Estudios prospectivos y transversales han demostrado que el CRN se asocia con una menor detención del crecimiento.
La limitación de los datos actuales sobre los resultados es la comparación de pacientes CRN con todos los pacientes DC, independientemente de su edad en el momento del diagnóstico clínico. Algunos estudios han abordado parcialmente este problema excluyendo las presentaciones con un íleo meconial, ya que no se benefician del cribado del recién nacido, principalmente porque presentan síntomas antes de completar el procesamiento de un resultado del CRN y una prueba confirmatoria del sudor (6-8 semanas).
En consecuencia, es predecible que el CRN sólo beneficie a lactantes cuya presentación, por lo demás, se produciría después de este período de procesamiento, designado pragmáticamente en el presente estudio como el período más allá de los 2 primeros meses de vida (DC tardío).
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Pacientes y Métodos
Se obtuvieron datos de la UK CF Database (UKCFD), se verificaron y se revisaron los errores según lo descrito recientemente y así mismo en la página www.cystic-fibrosis.org.uk. Todos los procedimientos cumplieron con los protocolos multicéntricos de ética de la investigación y con la legislación del Reino Unido con respecto a la confidencialidad de los pacientes. Fueron elegibles para el estudio los pacientes de 1-10 años de edad (entre el 2000 y 2002) a partir de la población de 7.294 de clínicas de fibrosis quística registrados en la UKCFD.
Como se ha descrito previamente, en el Reino Unido el CRN para la FQ se limita a un reducido número de centros de FQ regionales (en 2002, µ 12% de pacientes se diagnosticaron mediante CRN). Además, el área geográfica en la que está disponible el cribado no siempre es congruente desde un punto de vista geográfico con la población remitida. Por lo tanto, algunos centros tratarán tanto a pacientes diagnosticados mediante CRN como a los diagnosticados partiendo de la presentación de síntomas. Por consiguiente, la población FQ del Reino Unido brinda la oportunidad de comparar los resultados entre cohortes de pacientes diagnosticados mediante CRN y DC.
Se crearon tres cohortes: CRN (diagnosticada mediante cribado de una gota de sangre seguido de una prueba del sudor confirmatoria a los dos meses del nacimiento; 162 pacientes), DC precoz (diagnosticados por la presentación clínica en un plazo de dos meses del nacimiento incluidos los diagnosticados mediante IM; 404 pacientes) y DC tardío (diagnosticados por la presentación clínica en cualquier momento después de los dos meses del nacimiento; 542 pacientes).
Puesto que los pacientes diagnosticados mediante DC precoz siempre presentarían síntomas en un plazo de dos meses de nacer con independencia de la existencia de un programa de CRN, los pacientes diagnosticados tanto mediante CRN como DC precoz se incluyeron en la cohorte DC precoz. Se excluyó a los pacientes para los que no se dispuso de la edad en el momento del diagnóstico o el modo de presentación clínica, o para los que el diagnóstico de FQ se basó en antecedentes familiares significativos (con o sin presentación clínica), ya que estos pacientes se habrían diagnosticado precozmente con independencia del CRN (59 pacientes).
En el Reino Unido, el cribado ante-natal o prenatal en busca de FQ se basa principalmente en la ecografía. Cuando se identifican pruebas de intestino ecogénico, puede efectuarse una amniocentesis para confirmar el diagnóstico. Con la excepción de un paciente DC precoz y otro DC tardío, todos los pacientes elegibles del estudio recibían tratamiento de reposición de enzimas pancreáticas según lo predecible para homocigotos para la mutación µF508.
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Se efectuaron dos análisis: en el análisis primario, se realizó un análisis transversal de las cohortes establecidas retrospectivamente para los años 2000 a 2002. Siguiendo la limitación del año más reciente de la obtención de los datos (AOD), los pacientes CRN se emparejaron en una base 1:1:1, por edad del paciente y AOD, utilizando un proceso de aleatorización basado en el identificador alfa numérico del paciente, con las series de datos DC precoz y DC tardío equivalentes. Se identificaron 133 pacientes por cohorte diagnóstica (fig. 1; análisis primario), cuyos datos demográficos se detallan en la tabla 1.
Aunque este análisis facilitó la comparación directa de las cohortes, la restricción de los datos disponibles a la serie de datos más recientes por paciente generó una preponderancia de pacientes de 10 años de edad (31 de 133 [alrededor del 23%]). Dada la asociación de una gravedad creciente de la enfermedad con una edad cada vez mayor, esto podría haber sesgado el análisis del presente estudio hacia una población de mayor edad y, por lo tanto, con una afectación más grave. Para resolver este potencial factor de confusión, efectuamos un análisis secundario.
En este análisis secundario, se incluyeron los tres años consecutivos de datos para cada paciente (fig. 1, análisis secundario) y los pacientes se emparejaron según lo descrito para el análisis primario. En este proceso de emparejamiento para pacientes con datos clínicos registrados entre 2000-2002 se incluyeron hasta 3 series anuales de datos (153 pacientes CRN, 356 DC precoz y 481 DC tardío). Tras la exclusión de los casos no emparejados, se identificaron 291 emparejamientos exclusivos de 3 vías que generaron datos de 144 CRN, 169 DC precoz y 171 DC tardío (tabla 1). En comparación con el análisis primario, en el análisis secundario, las series de datos emparejados se distribuyeron uniformemente a través de todas las edades.
Tabla 1. Características generales de las cohortes original y emparejada (análisis 1 y 2)
| Característica | Cohorte Original | Cohorte Emparejada (Análisis Primario) | Cohorte Emparejada (Análisis Secundario) |
|---|---|---|---|
| Número de pacientes | CRN: 162 DC Precoz: 404 DC Tardío: 542 | CRN: 133 DC Precoz: 133 DC Tardío: 133 | CRN: 144 DC Precoz: 169 DC Tardío: 171 |
| Edad en 2002 (años) | Varía | Varía | Varía |
| Edad al diagnóstico | Varía | Varía | Varía |
| Presentación con IM | Varía | Varía | Varía |
Los resultados clínicos de pacientes DC precoz y DC tardío se compararon frente a los resultados de la cohorte CRN (no se efectuó una comparación de los pacientes DC precoz frente a DC tardío). En el análisis tanto primario como secundario no fue posible emparejar las cohortes por centro de tratamiento debido al número insuficiente de pacientes.
Como se detalla en la tabla 1, no se identificaron diferencias en la edad en 2002 o la edad en el momento del diagnóstico de la FQ, o la proporción de pacientes cuya presentación fue un IM, otras alteraciones gastrointestinales o síntomas respiratorios entre las poblaciones originales y las cohortes emparejadas del estudio.
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Variables Analizadas
Para cada cohorte diagnóstica se compararon las medianas de las variables: puntuaciones z de la estatura y peso, puntuaciones de morbilidad de Shwachman-Kulczyki (puntuación de Shwachman) y volumen espiratorio forzado en el primer segundo como % del valor de referencia (FEV1 %; sólo pacientes µ 6 años de edad). Cuando estuvieron disponibles dos o más registros de una variable con el mismo AOD, se utilizó la media de los valores, según lo descrito previamente.
También se compararon el número total mediano de tratamientos a largo plazo (prescritos durante > 3 meses; tabla 2) y la proporción de pacientes tratados con una baja intensidad del tratamiento, intensidad moderada o intensidad alta (según lo definido en la tabla 2); > 3 tratamientos a largo plazo, µ 2 tratamientos nebulizados, sin antibióticos intravenosos (IV) y µ 2 tandas de antibióticos IV.
Para determinar si el tratamiento reflejó la gravedad de la enfermedad, como marcador indirecto de la gravedad se utilizó la infección por Pseudomonas aeruginosa. La UKCFD define la infección por Pseudomonas aeruginosa como intermitente (1 o 2 cultivos positivos en 12 meses) o crónica (3 o más cultivos positivos en 12 meses). Las cohortes CRN, DC precoz y DC tardío se estratificaron de acuerdo con el estado de la infección por Pseudomonas aeruginosa y se determinaron las necesidades de tratamiento a largo plazo.
Las variables examinadas en el análisis secundario fueron las puntuaciones z de la estatura y peso, puntuación de Shwachman, FEV1 % y el número total de tratamientos a largo plazo. Debido a la posibilidad de confusión por las medidas repetidas, para este análisis secundario no se permitieron comparaciones directas intercohorte aunque el uso de múltiples datos por paciente facilitó las comparaciones transversales múltiples emparejadas para la edad de forma similar a las efectuadas prospectivamente por Farell et al.
Tabla 2. Tratamientos a largo plazo
| Tipo de tratamiento | Descripción |
|---|---|
| Baja intensidad | µ 3 tratamientos a largo plazo, µ 2 tratamientos nebulizados, sin antibióticos IV y µ 2 tandas de antibióticos IV. |
| Intensidad moderada | Definido en el estudio |
| Intensidad alta | Definido en el estudio |
Para determinar diferencias estadísticamente significativas entre medianas se utilizó la prueba de Mann-Whitney. Para la comparación de las proporciones de cada cohorte, se consideró que los tamaños de la cohorte eran lo suficientemente extensos como para aplicar el teorema del límite central. Dadas las comparaciones múltiples, se consideró que un valor de p < 0,01 representaba una diferencia significativa. En el análisis secundario, la puntuación z de la estatura y peso, puntuación SK y el FEV1 % se compararon utilizando un modelo ANOVA de efectos aleatorios, lo que permitió la variación entre niños en el número de años de los datos que contribuyeron e incluyó un efecto de cohorte, una tendencia temporal y una interacción.
Resultados
Análisis Primario
En pacientes CRN se identificaron puntuaciones z de estatura y una puntuación de Shwachman significativa-mente más altas (es decir, gozaban de mejor salud), y un menor número de pacientes se encontraron por debajo del percentil 10 para la estatura comparado con pacientes DC tardío. No se identificaron diferencias en el FEV1 %. No se identificaron diferencias en los resultados clínicos entre las cohortes CRN comparado con DC precoz o entre las cohortes DC precoz comparado con DC tardío.
Tabla 3. Resultados clínicos y terapéuticos
| Variable | CRN vs DC Precoz | CRN vs DC Tardío |
|---|---|---|
| Puntuación Z de Estatura | No significativo | Significativamente más alta en CRN |
| Puntuación de Shwachman | No significativo | Significativamente más alta en CRN |
| FEV1 % | No significativo | No significativo |
Los pacientes CRN recibían un número significativa-mente menor de tratamientos a largo plazo que los pacientes DC tardío. Además, un menor número de pacientes CRN recibía µ 3 tratamientos a largo plazo, µ 2 tratamientos nebulizados o antibióticos IV. De hecho, una mayor proporción acumulativa de pacientes de las cohortes DC precoz y DC tardío recibía tratamientos nebulizados y, de manera específica, RhDNasa, comparado con los de la cohorte CRN. En conjunto, no se identificaron diferencias en los resultados del tratamiento a largo plazo para las cohortes DC precoz frente a DC tardío.
La infección crónica por Pseudomonas aeruginosa (PA) es un marcador de mal pronóstico. En conjunto, no se identificaron diferencias en la prevalencia de infección crónica o intermitente entre cohortes, pero de la cohorte CRN en un número significativamente menor de pacientes de 1-5 años de edad se documentó infección crónica comparado con la cohorte DC tardía (3% comparado con 14%; diferencia del -11%; IC del 95%: -1,4 a -20,5). Los pacientes CRN sin infección por PA recibían un menor número de tratamientos a largo plazo comparado con los pacientes emparejados de la cohorte DC tardío pero no de la cohorte DC precoz. No se observó una diferencia en los tratamientos a largo plazo entre cohortes con infección intermitente o crónica por PA. Para todas las cohortes, un mayor número de tratamientos a largo plazo se asoció con el estado de la infección por PA en un orden de categoría sin infección por PA < infección intermitente por PA < infección crónica por PA. Entre la cohorte DC precoz y DC tardío no se observaron diferencias en la proporción de pacientes con infección por PA (intermitente o crónica) o con respecto a las necesidades de tratamiento.
Otros Aspectos Relevantes de la Fibrosis Quística
El cribado neonatal, también conocido como prueba del talón, es una prueba que se realiza a las 24-72 horas de vida del bebé para detectar la presencia de algunas enfermedades congénitas, entre ellas, la fibrosis quística. La toma de la muestra se realiza mediante una pequeña incisión en el talón. La muestra de gotas de sangre se recoge en una tarjeta de recogida de muestra para diagnóstico.
¿Qué hacer si el resultado del cribado neonatal es positivo?
Si el resultado es positivo, se puede repetir la prueba para comprobar que no haya sido un falso positivo. Si sigue saliendo positivo, o bien se repite la prueba del talón a los 20 días de vida o se hace un análisis genético antes de derivarlo a la unidad de referencia especializada en fibrosis quística.
Los falsos positivos o resultados dudosos para el diagnóstico de fibrosis quística se pueden dar en bebés portadores sanos, es decir, esos que son portadores pero no presentan la enfermedad. En estos casos, será necesario tomar nuevas muestras a los 21-28 días de vida. Por otro lado, se aconseja a los familiares realizarse un estudio genético para identificar si son portadores, sobre todo si quieren tener más hijos.
¿Qué es la Fibrosis Quística?
Es una alteración genética que afecta a varias partes del organismo que producen secreciones, dando lugar a un aumento del espesor de las mismas y causando la obstrucción de los canales que las transportan. El estancamiento de estos líquidos tan espesos propicia las infecciones e inflamaciones en estas zonas: pulmón, hígados, páncreas y sistema reproductor.
Causas
Es una enfermedad genética autosómica recesiva, es decir, si se hereda el gen defectuoso de ambos padres se padecerá la enfermedad, si se hereda un gen normal y un gen defectuoso es portador de la enfermedad sin padecerla pero con la posibilidad de transmitirla a la descendencia. El gen de la Fibrosis Quística se aloja en el cromosoma 7. Es debida a una pequeña mutación genética que produce moco y secreciones espesas, que taponan los conductos y dañan a los órganos y a su función.
Síntomas
Los síntomas más característicos de la enfermedad son: sabor salado de la piel, problemas respiratorios, digestivos, diabetes y poca ganancia de peso. Las manifestaciones de la enfermedad, que son variables de un niño a otro, van surgiendo con el paso del tiempo. Inicialmente la afectación y los síntomas suelen ser predominantemente digestivos (aumento de la grasa en las heces por insuficiencia pancreática, desnutrición, malabsorción intestinal, etc.) pero finalmente suelen predominar los síntomas respiratorios, en forma de infecciones pulmonares de repetición y daño pulmonar progresivo. El grado de afectación pulmonar es la clave en el pronóstico de la FQ.
Diagnóstico
El diagnóstico precoz es fundamental para prolongar la esperanza de vida de estos niños y mejorar la calidad de la misma. En muchas Comunidades Autónomas se realizan planes de diagnóstico precoz de Fibrosis Quística en los primeros días de vida del niño (cribado neonatal). Es la popularmente conocida “Prueba del talón”, que se practica a partir de los 2 días de vida y que consiste en obtener unas gotitas de sangre del talón del bebé para analizar. En los niños mayores en los que se sospecha el diagnóstico, se debe realizar el test del sudor: consiste en determinar la cantidad de cloro y sodio que tiene el sudor.
La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria, transmitida de manera conjunta por la madre y el padre (un gen defectuoso de cada parte). Estamos ante una de las enfermedades congénitas más comunes en los bebés. Es una enfermedad genética hereditaria y crónica, que se caracteriza por la producción de una sustancia viscosa y pegajosa que puede llegar a bloquear los pulmones y afectar al páncreas. Normalmente la enfermedad se manifiesta y diagnostica alrededor de los dos años de edad, si bien en sus manifestaciones más leves puede llegar a diagnosticarse hacia los dieciocho años. Siendo, como es, más habitual en el continente europeo, se estima que afecta a 1 de cada 5.500 recién nacidos.
¿Cómo se trata la fibrosis quística?
El tratamiento de esta enfermedad se basa en tres pilares fundamentales:
- Nutrición adecuada: suplementada con enzimas pancreáticas para una correcta absorción de las grasas y las vitaminas liposolubles.
- Uso de medicamentos que luchen contra la infección e inflamación respiratorias.
- Práctica regular de terapia física: consistente en fisioterapia respiratoria para eliminar la acumulación de moco y mantener una adecuada función pulmonar; ejercicios de fortalecimiento de la musculatura del tórax para prevenir deformidades; y la práctica de algún deporte.
La esperanza de vida de los pacientes con fibrosis quística se ha incrementado notablemente gracias a un mejor conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad y al tratamiento multidisciplinario de estos pacientes.
¿Se puede prevenir?
Se puede prevenir que un bebé nazca con fibrosis quística cuando sabemos que, en una pareja, ambas personas son portadoras de una mutación en el gen responsable de la enfermedad. Las opciones reproductivas en dicho caso son las siguientes:
- Diagnóstico genético preimplantacional (DGP): es un proceso de fecundación in vitro con inyección espermática intracitoplasmática (FIV-ICSI) en el que se seleccionan para ser transferidos aquellos embriones que no estén afectados por la enfermedad; es decir, que no porten mutación en las dos copias del gen CFTR.
- Diagnóstico prenatal (DP): mediante biopsia de vellosidad corial o amniocentesis se realiza el estudio genético de fibrosis quística en una muestra específica del feto y se determina si estará o no afectado.
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