Metformina, Embarazo y Lactancia: Seguridad y Consideraciones
Actualmente, se considera diabetes gestacional a la condición en la que una mujer sin diabetes previa desarrolla intolerancia a la glucosa en cualquier momento del embarazo y puede o no resolverse al término de la gestación. Es una de las complicaciones más comunes del embarazo y su prevalencia es variable entre el 1 y 36% a nivel mundial dependiendo de la población estudiada, tipo de tamizaje y criterios utilizados. En México se reporta entre el 8,7 a 17,7%.
Predispone a riesgos significativos de corto y largo plazo como maternos: preeclampsia, interrupción del embarazo antes del término, cesárea electiva y desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (70% la desarrollarán en 22-28 años posterior al embarazo). A nivel fetal y neonatal tales como macrosomía, grande para edad gestacional, distocia de hombros, hipoglucemia neonatal, prematuridad, hiperbilirrubinemia, policitemia, entre otras.
Gran parte de los riesgos inherentes a la diabetes gestacional pueden reducirse usando modificaciones en el estilo de vida dentro de los que destaca la dieta y el ejercicio; entre el 70 y 80% de las pacientes diagnosticadas con diabetes gestacional logran el control metabólico siendo manejadas únicamente con estas medidas, siempre de forma individualizada y proporcionada por personal cualificado acorde a los hábitos nutricionales, al grado de actividad física y al índice de masa corporal pregestacional de cada paciente.
Casi el 30% de las pacientes no pueden ser manejadas únicamente con cambios del estilo de vida y dieta por lo que precisan apoyo farmacológico. Las pacientes con mayor grado de hiperglucemia al momento del diagnóstico pueden precisar uso de terapia farmacológica en forma inicial; pudiendo utilizar la insulina (primera elección en EE. UU.), metformina o glibenclamida.
Está estipulado que la insulina cumple eficazmente manteniendo el control glucémico en pacientes embarazadas con problemas del metabolismo de hidratos de carbono al ser la principal hormona, de producción endógena, encargada de la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, los riesgos podrían sobrepasar los beneficios por la tendencia de aumentar la ganancia ponderal y generar hipoglucemia materna, además de la vía de administración y la monitorización que conlleva su aplicación.
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Un mal control glucémico que conlleve a una hiperglucemia materna sostenida puede incrementar el riesgo al nacimiento de hipoglucemia neonatal, siendo el problema metabólico más común en recién nacidos y puede resultar en una lesión cerebral persistente.
La posibilidad de administrar compuestos hipoglucemiantes vía oral para el control glucémico materno se ha vuelto tendencia y área de investigación de intenso interés. La metformina, del grupo de las biguanidas se considera manejo alternativo de la diabetes gestacional, incluido en el listado de los medicamentos esenciales por la OMS y aprobada por la Sociedad de Medicina Materno-Fetal. Se absorbe de manera incompleta en la mucosa intestinal y muestra concentraciones estables en plasma dentro de las primeras 24 a 48 h posterior a su ingesta.
La dosis inicial recomendada es de 500mg una a dos veces al día y puede incrementarse semanalmente dependiendo del estado de control glucémico hasta un máximo de 1000mg 3 veces al día; su uso se contraindica en pacientes con insuficiencia renal grado 4, el grado 3b precisa ajuste de dosis.
Estudio sobre Complicaciones Obstétricas y Perinatales con Metformina
El objetivo de un estudio fue identificar la incidencia de complicaciones obstétricas y perinatales en mujeres con diabetes gestacional sometidas a tratamiento con metformina en un centro hospitalario.
Materiales y Métodos
Se realizó un estudio observacional, transversal y comparativo, en el Servicio de Medicina Materno-Fetal en el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre perteneciente al Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado en la Ciudad de México, México.
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Se registraron las pacientes atendidas para seguimiento y resolución obstétrica en el periodo comprendido de enero a diciembre del 2018. Se incluyeron mujeres de cualquier edad y paridad, con embarazo≥24 semanas de gestación y diagnóstico de diabetes gestacional de acuerdo con las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes del año 2019, los criterios de HAPO, Carpenter y Coustan y la Guía de práctica clínica mexicana de la diabetes gestacional del 2016. Se excluyeron los casos con diagnóstico de diabetes pregestacional y los casos que recibieron manejo con insulina o glibenclamida.
Se identificaron 104 pacientes con embarazos de alto riesgo diagnosticadas con diabetes gestacional. Se estableció el diagnóstico de diabetes gestacional entre las semanas 24-28; para ello se realizó el tamiz glucosa (Prueba O'Sullivan) en la semana 24-28 en caso de positividad y se confirmó con la prueba de curva de tolerancia oral a la glucosa con carga de 100 g considerando más de dos valores alterados como diagnóstico. Se mantuvo el registro en toda paciente al egreso hospitalario después del término de la gestación en la consulta externa.
De acuerdo a las características maternas se entrevistaron las pacientes recopilando edad, peso, talla e índice de masa corporal de la paciente. Se registró todo evento ocurrido durante el embarazo siempre apoyados por el expediente clínico, tomando en cuenta la edad gestacional al diagnóstico de diabetes gestacional establecido entre las 24-28 semanas, la ganancia ponderal durante la gestación recomendada de acuerdo al IMC: bajo (<19,8kg/m2) de 12,5-18kg, normal (19,8-26kg/m2) de 11,5-16,0, sobrepeso (>26,1-29,0kg/m2) de 7,0-11,5kg y obesidad (>29,0kg/m2) de 6,0kg; enfermedad hipertensiva del embarazo en las pacientes con embarazos mayores a 20 semanas de gestación y en el puerperio con 2 o más cifras tensionales>140/90mmHg de intervalo de 4-6 h en ausencia de proteinuria y como preeclampsia cuando coexistió proteinuria.
Como parto pretérmino todo trabajo de parto desencadenado antes de la semana 37. Como macrosomía todo recién nacido con peso mayor a 4000 g al nacimiento, restricción del crecimiento intrauterino todo feto con peso fetal estimado menor del percentil 3 independientemente de la condición hemodinámica, o menor de percentil 10 con alteraciones en la velocimetría doppler.
Se recopiló información sobre las condiciones del neonato al nacimiento incluyendo sexo, peso, Apgar y semanas al nacimiento además de la estancia tanto materna como neonatal en la unidad de cuidados intensivos.
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Todos los datos fueron analizados utilizando el paquete de IBM SPSS Statistics v22. Se reportó estadística descriptiva (media, desviación, frecuencias y porcentajes). Para la comparación entre ambos grupos se utilizó la prueba estadística de t de Student. Se consideró una p<0,05 como significativa.
Resultados
De 104 pacientes con diabetes gestacional, 47 pacientes (45,2%) fueron tratadas con dieta y cambios de estilo de vida (grupo 1) mientras que 57 pacientes (54,8%) fueron tratadas de forma conjunta con dieta, cambios de estilo de vida y metformina (grupo 2).
En las características de la línea base se documentó que la media de edad materna fue de 35,05 años±4,88, la ganancia ponderal se mantuvo con una media de 10,29kg±2,95; la media de edad al nacimiento fue de 39,06 semanas±1,44, la media de peso al nacimiento fue de 3082,27g±376,94.
En la comparación de medias se observó que ambos grupos son diferentes entre sí. La ganancia ponderal materna resultó significativamente superior en el grupo 1 (p<0,001) y los recién nacidos hijos de madres del grupo 2 presentaron menor peso al nacimiento.
El grupo 1 presentó un aumento en la incidencia de enfermedades hipertensivas del embarazo en contraste al grupo 2, se documentaron 10 casos; 9 de ellos con significación estadística correspondían a hipertensión gestacional (p 0,004) y uno a preeclampsia (p 0,362). Las medias de edad gestacional al nacimiento muestran que los neonatos del grupo 2 presentaron una ligera disminución de la edad gestacional y se presentó un nacimiento pretérmino en el grupo 2.
En cuanto a los resultados neonatales encontramos significación estadística en las semanas al nacimiento donde fueron 39,23±0,91 semanas para el grupo 1 y 38,92±1,75 semanas para el grupo 2 (p<0,001), se reportó un caso de recién nacido con prematuridad precoz espontánea (36,4 semanas) en el grupo 2, no hubo diferencia estadística en el puntaje Apgar (1 y 5 minutos) ni en los casos de restricción de crecimiento intrauterino. No se presentó ningún caso de macrosomía ni hipoglucemia neonatal.
Se valoraron 104 recién nacidos vivos durante el estudio, un neonato del grupo 2 precisó ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales secundario a la prematuridad.
Discusión
En general, del presente estudio podemos resaltar que las embarazadas de ambos grupos de estudio coincidían en padecer diabetes gestacional, edad materna avanzada (>35 años) e IMC medio que osciló en sobrepeso.
El sobrepeso, obesidad y edad materna avanzada están relacionados con riesgo incrementado de prematuridad y parto pretérmino, se puede observar además distrés respiratorio al nacimiento, ingreso en la UCIN, muerte neonatal, anormalidades congénitas, desarrollo de enfermedad hipertensiva del embarazo, entre otras.
En los grupos estudiados se observaron buenos resultados en términos de ganancia ponderal, edad gestacional y peso al nacimiento, demostrando el impacto perinatal óptimo de ambos manejos en nuestro estudio.
En la muestra se observa que solo el 45% se trató con dieta y el 55% con metformina. El porcentaje de pacientes que alcanzan objetivos glucémicos con dieta suele ser mayor del 80% en la mayoría de los estudios reportados y solo un 20% necesitan tratamiento farmacológico. Sin embargo, esta distribución se justifica por los criterios de exclusión estipulados, por ser pacientes con embarazos de alto riesgo y con morbilidades aunadas (IMC anormal aumentado y edad materna avanzada).
En base a la división de la muestra por grupos observamos que las pacientes con metformina pautada eran más jóvenes (35,19±5,55 años vs. 34,94±4,29 años), con diagnóstico de diabetes gestacional más tardío y mayor índice de masa corporal en contraste al grupo de manejo conservador.
La metformina mejora la tolerancia a la glucosa y reduce la acumulación de peso corporal y masa grasa de la descendencia en edad adulta. Un estudio comparativo (metformina vs. placebo) (n=849 pacientes) reportaron que obstétricamente la metformina se asocia a una menor ganancia ponderal materna (p 0,0002), los autores comentan estudios previos con resultados insatisfactorios en la investigación de cambios del estilo de vida y dieta para reducir la ganancia ponderal en mujeres embarazadas con obesidad.
Los resultados perinatales con el uso de la metformina contra el placebo muestran una menor incidencia de bajo peso para edad gestacional. Además, se exponen las ventajas potenciales para la metformina vs. insulina con respecto al aumento de peso materno y peso del neonato. En nuestro estudio dentro de los valores de peso al nacimiento (3082,27g±376,94) se observó que fue superior en el grupo de manejo conservador (3137,70g±360,46 vs. 3036,57g±387,16), no reportamos ningún caso al nacimiento de gra.
Metformina y Lactancia
Estudios en animales han demostrado la excreción de metformina y vildagliptina en la leche. Se desconoce si vildagliptina se excreta en la leche humana pero metformina se excreta en cantidades bajas.
Consideraciones Finales
Respecto a la utilización de metformina para el manejo de la diabetes gestacional (DG) los documentos seleccionados coinciden en que los estudios realizados muestran resultados maternos y perinatales similares con el tratamiento con antidiabéticos orales (glibenclamida -gliburida- o metformina) que con insulina, aunque un amplio porcentaje de pacientes con fármacos orales todavía puede requerir tratamiento adicional con insulina. Queda pendiente de clarificar los posibles efectos a largo plazo de la exposición intraútero a dichos antidiabéticos.
Dos guías de práctica clínica (GPC) que abordan el manejo de la DG consideran ambos antidiabéticos orales como una opción más a tener en cuenta en el caso de que una gestante precise tratamiento farmacológico para el control de su DG.
En concreto respecto a metformina hacen referencia a un ensayo clínico aleatorio(ECA) que encontraba resultados similares cuando se utilizaba para el manejo de la DG en comparación con el tratamiento con insulina, aunque el 46% de las mujeres en el grupo de metformina requirieron tratamiento adicional con insulina debido a un control glucémico inadecuado. Se añade que metformina y glibenclamida atraviesan la placenta y que, mientras que no se han demostrado problemas de seguridad inmediatos para el feto, los posibles efectos a largo plazo siguen siendo objeto de investigación.
Añaden que los estudios publicados sobre el tema indican que el uso de metformina o glibenclamida puede lograr resultados similares a la utilización inicial de insulina, aunque el 20-40% de las mujeres que toma hipoglucemiantes orales todavía pueden eventualmente necesitar insulina.
Por otra parte, un sumario de evidencia de Uptodate recomienda como tratamiento de elección en las mujeres con DG que no logran un control glucémico adecuado con tratamiento dietético y ejercicio, la utilización de insulina en lugar del tratamiento con hipoglucemiantes orales. Identifica, como problemas que impiden sacar conclusiones firmes, las inconsistencias en las medidas de resultado clínicas entre los estudios y que actualmente no hay datos sobre resultados a largo plazo.
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