Detección de Trisomía 21 Mediante Cribado Contingente en el Primer Trimestre
Los objetivos de este estudio son valorar la eficacia del cribado contingente para la detección de fetos afectos de trisomía 21, comprobar su capacidad para mejorar los resultados del cribado combinado y analizar la posibilidad de aplicar este tipo de cribado para reducir el número de pruebas invasivas en nuestro medio.
Introducción
El cribado poblacional de anomalías cromosómicas que combina la edad materna, los marcadores ecográficos como la translucencia nucal (TN) y los marcadores bioquímicos del primer trimestre, como la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) y la fracción libre de la gonadotropina coriónica humana (fβ-hCG), ha demostrado su efectividad como método de selección de gestantes candidatas a una prueba invasiva de diagnóstico prenatal.
En 2005, Nicolaides publicó un estudio en el que estimaba el impacto potencial de la valoración en una segunda etapa de marcadores ecográficos del primer trimestre como el hueso nasal (HN), el flujo en el ductus venoso (DV) y la insuficiencia tricuspídea (IT) en gestantes con riesgo intermedio (1/101-1/1.000) tras el cribado combinado, concluyendo que podría mejorar los resultados del cribado identificando a más del 90% de los fetos con trisomía 21 con una tasa de falsos positivos del 2-3%.
Se trata de una estrategia de cribado contingente completada en el primer trimestre del embarazo.
Material y métodos
Como primera etapa del cribado contingente, se calculó el riesgo de aneuploidía fetal mediante test combinado en gestantes que acudieron a la primera visita de control de embarazo antes de la 13+6 semanas y aceptaron el cribado.
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Se programó una exploración ecográfica entre las semanas 11 y 13+6 y se extrajo sangre materna para la determinación sérica de PAPP-A y fβ-hCG en el mismo día o al día siguiente de la ecografía.
La ecografía para la medición de la longitud cráneo-caudal (CRL) y la TN se realizó según los criterios de la Fetal Medicine Foundation.
Se ajustó la edad gestacional en función de la CRL. Los valores obtenidos de PAPP-A, fβ-hCG y TN se convirtieron en múltiplos de la mediana (MoM) para la correspondiente edad gestacional.
Como segunda etapa del cribado contingente, se realizó una nueva valoración ecográfica antes de la semana 13+6 en gestantes con índices de riesgo superiores a 1/1.000 tras el cribado combinado.
Se evaluaron marcadores ecográficos de segunda línea: HN, flujo en DV e IT. La valoración fue realizada por 2 ecografistas experimentados en la medición de estos marcadores ecográficos.
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Las gestantes con índices de riesgo menores, pero con fetos que presentaban algún marcador ecográfico de posible anomalía cromosómica fueron informadas y se les ofreció el estudio del cariotipo fetal.
Las gestantes con índices de riesgo comprendidos entre 1/271 y 1/1.000 cuyos fetos no presentaban alteración en los marcadores ecográficos continuaron un seguimiento habitual del embarazo.
Los datos de anomalía cromosómica fueron recogidos mediante los resultados del cariotipo fetal en aquellas pacientes que se habían sometido a una prueba invasiva y mediante valoración neonatal y entrevista telefónica una vez terminado el embarazo en aquellas pacientes que no se realizaron una prueba invasiva.
Los datos se procesaron mediante el paquete estadístico IBM SPSS® Statistics versión 20 para Windows.
Resultados
Desde enero a diciembre de 2010, se realizaron 2.483 test de cribado combinado. En 48 casos (1,9%) existía un riesgo superior a 1/100. En 46 (1,8%), el riesgo estaba comprendido entre 1/101 y 1/270. En 199 (8%), entre 1/271 y 1/1.000. En los restantes 2.190 casos (88,2%), el riesgo era inferior a 1/1.000.
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La edad de las gestantes sometidas a cribado fue (media ± desviación estándar) 32,1±5,2 años (rango: 15-45 años). La edad gestacional media en el momento de la ecografía fue de 12 semanas y un día, y la medida de CRL en el feto de 58,5±8mm.
A las gestantes con riesgo superior a 1/1.000 se les ofreció una segunda valoración ecográfica para evaluar marcadores ecográficos de segunda línea. Se consiguió reclutar al 82,6% (242/293) de las gestantes.
Para posibilitar un mejor análisis se subdividió a estas pacientes en 3 grupos según el índice de riesgo: 42 pacientes con riesgo ≥1/100; 40, con riesgo comprendido entre 1/101-1/270; y 154, con riesgo comprendido entre 1/271-1/1.000.
Se descartaron 6 casos por pérdida fetal sin cariotipo conocido. Se consiguió valorar al menos un marcador ecográfico en el 99,6% (235/236) de los fetos evaluados (tabla 1). La edad de estas gestantes fue de 36,3±4,7 años (rango: 18-44 años). El 65,2% (154/236) de las embarazadas tenían una edad igual o superior a 35 años.
La edad gestacional media en el momento de la primera ecografía de cribado fue de 12 semanas y un día y la medida de CRL de 57,3±7mm. En la segunda ecografía, la edad gestacional media fue de 13 semanas y un día, con CRL de 68,7±7,7mm.
Entre los 2.483 test de cribado combinado, se observaron 12 casos de trisomía 21. En la tabla 2 se muestran los datos del cribado y los marcadores ecográficos observados en los fetos afectos. El índice de riesgo (IR) tras el cribado combinado fue ≥1/100 en 10 gestaciones con trisomía 21; entre 1/101 y 1/270 en una gestación (IR: 1/239); y entre 1/271 y 1/1.000 en otra gestación (IR: 1/974).
Se evaluaron los marcadores ecográficos de segunda línea en los 12 fetos afectos de trisomía 21. En 10 fetos se consiguió la correcta valoración de todos los marcadores. En 2 fetos no se consiguió evaluar adecuadamente el HN por una posición fetal desfavorable.
Se observó al menos un marcador ecográfico de anomalía cromosómica en el 83,3% de los casos (10/12). En un caso los 3 marcadores estaban alterados; en 6 casos, existían 2 marcadores alterados; y en 3 casos, un marcador.
El cribado no consigue detectar un feto con trisomía 21 en una gestante de 32 años, TN 1,8mm, índice de riesgo tras el cribado combinado de 1/974, HN no valorable, flujo normal en el DV y flujo transtricuspídeo normal (caso 9 de la tabla 2). Este caso de trisomía 21 se identificó posnatalmente, ya que no se realizó una prueba invasiva en el embarazo.
El análisis citogenético prenatal reveló otras anomalías cromosómicas distintas a la trisomía 21 entre los fetos estudiados: una trisomía 18 (IR: 1/20), una trisomía del cromosoma X (IR: 1/160) y una traslocación balanceada (2;4) (IR: 1/86). Se observaron marcadores ecográficos alterados en el feto con trisomía 18 (ausencia de HN y flujo anómalo en el DV) (tabla 3).
En la tabla 4 se sintetizan los resultados de la valoración de los marcadores ecográficos de segunda línea en los 236 fetos con riesgo ≥1/1.000 tras el cribado combinado, incluyendo los 12 casos de trisomía 21 y los 3 casos de anomalía cromosómica distinta a la trisomía 21. Se observó la ausencia de HN en el 60% de los fetos con trisomía 21 evaluados (6/10), flujo en DV ausente o reverso durante la contracción auricular en el 33,3% (4/12) e IT en el 66,7% (8/12). En fetos no afectos de trisomía 21, la ausencia de HN se observó en el 1,6% de los casos (3/189), flujo en DV ausente o reverso durante la contracción auricular en el 1,8% (4/218) e IT en el 3,2% (7/216). En fetos sin anomalías cromosómicas, los resultados fueron del 1,1% (2/186), 1,4% (3/215) y 3,3% (7/213) respectivamente (tabla 4).
La presencia de al menos un marcador ecográfico de anomalía cromosómica se observó en el 83,3% (10/12) de los fetos con trisomía 21, en el 33,3% (1/3) de los fetos con anomalía cromosómica distinta de la trisomía 21 y en el 5% (11/220) de los fetos sin anomalías cromosómicas (tabla 1).
El cribado combinado con punto de corte en 1/270 mostró una tasa de detección para trisomía 21 del 91,7% (11/12) y una tasa de falsos positivos de 3,16% (78/2.465). Si se rebajara el punto de corte a riesgos ≥1/100, la tasa de detección sería del 83,3% (10/12).
El cribado contingente conseguiría rescatar un caso de trisomía 21 con riesgo 1/239, ya que se observó la ausencia de HN en este feto. En el caso de la gestación con riesgo 1/974 no se encontró ningún marcador alterado en el feto.
Por lo tanto, el cribado contingente, definiendo como test positivo el riesgo ≥1/100 tras el cribado combinado y la presencia de al menos un marcador ecográfico de segunda línea alterado en riesgos entre 1/101 y 1/1.000, permitiría detectar el 91,7% de los fetos con trisomía 21 (11/12), con una importante reducción en la tasa de falsos positivos, 1,53% (37/2.414) (tabla 5).
Durante el año 2010, se realizaron 148 amniocentesis, 87 de las cuales fueron indicadas por un cribado combinado positivo (41 con riesgo ≥1/100 y 46 con riesgo 1/101-1/270). La implantación de un cribado contingente reduciría el número de amniocentesis a 107: se realizarían 41 por riesgo ≥1/100; 5 por marcadores ecográficos alterados en riesgos entre 1/101 y 1/1.000 y 61 por otros motivos (tabla 6).
Discusión
La propuesta de un cribado contingente en el primer trimestre es más efectiva que el cribado combinado en nuestra población, ya que permite una reducción en la tasa de falsos positivos de 3,16 a 1,53%, sin afectar a la tasa de detección de la trisomía 21 (91,7% en ambos casos).
Se requiere, eso sí, de un sistema coordinado y eficaz para conseguir que la segunda etapa del cribado contingente se realice a tiempo durante el primer trimestre de la gestación y se precisa además de recursos humanos y técnicos para una evaluación ecográfica de calidad.
El cribado contingente para la detección de fetos con riesgo de aneuploidía consiste en la realización de una primera selección de gestantes, generalmente mediante test combinado del primer trimestre, distribuyendo las pacientes en 3 grupos: un primer grupo con riesgo alto en quienes se ofrecería una prueba invasiva diagnóstica; un segundo grupo con riesgo bajo en quienes no se realizarían más estudios; y un tercer grupo con riesgo intermedio en quienes se ofrecería un segundo test de cribado.
La segunda etapa del cribado podría realizarse durante el primer o segundo trimestre analizando marcadores ecográficos o bioquímicos. Se han descrito diferentes estrategias de cribado contingente completadas en el primer trimestre.
En un estudio retrospectivo publicado por Sahota et al. se observa que el test combinado seguido de la valoración ecográfica del HN en riesgos intermedios obtiene tasas de detección del 87,5% y falsos positivos del 2,5%.
Kagan et al. concluyen que la valoración de la TN y el DV o la IT en una primera etapa y marcadores bioquímicos (PAPP-A y fβ-hCG) en riesgos intermedios en una segunda etapa fueron las mejores estrategias, con tasas de detección del 96% (DV) y 94% (IT) y falsos positivos del 2,7 y 2,6% respectivamente.
En un estudio prospectivo publicado recientemente por el grupo de Borrell en Cataluña, en el que se emplea el test combinado en una primera etapa del cribado contingente y marcadores ecográficos (HN, flujo en DV y flujo transtricuspídeo) en riesgos intermedios en la segunda etapa, se observa una tasa de detección del 75-79% y falsos positivos del 1,3-1,8%, concluyendo que el cribado contingente consigue reducir la tasa de falsos positivos sin alterar la tasa de detección del síndrome de Down con respecto al cribado combinado.
Uno de los mayores inconvenientes de las estrategias de cribado contingente cuando se aplican en condiciones reales es la dificultad para que las gestantes acudan a realizarse la segunda evaluación ecográfica. En el estudio prospectivo catalán, el 45% de las pacientes con riesgo intermedio completaron la segunda etapa del cribado. En nuestro medio conseguimos completar la segunda etapa en el 82,6% de los casos.
La incomparecencia de la paciente o la imposibilidad de concretar una cita antes de las 13+6 semanas de gestación son las 2 razones principales por las que no se realiza esta segunda valoración ecográfica para evaluar los marcadores. Otro de los inconvenientes del cribado contingente es la necesidad de real...
Tablas
| Marcador Ecográfico | Trisomía 21 | Sin Trisomía 21 |
|---|---|---|
| Ausencia de Hueso Nasal | 60% (6/10) | 1,6% (3/189) |
| Flujo en DV ausente o reverso | 33,3% (4/12) | 1,8% (4/218) |
| Insuficiencia Tricuspídea | 66,7% (8/12) | 3,2% (7/216) |
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