Citomegalovirus Congénito en Recién Nacidos: Información Detallada
El citomegalovirus (CMV) es la causa más común de infección congénita en los países desarrollados. Es un virus de baja contagiosidad perteneciente a la familia Herpesviridae.
Introducción
El citomegalovirus (CMV) es el principal agente infeccioso causante de morbimortalidad infantil de origen congénito en los países desarrollados. El CMV es un herpes virus, miembro de la familia de Herpesviridae, del que existen varios serotipos. A semejanza de otros virus de la familia Herpes, tiene la capacidad de permanecer en estado latente y reactivarse.
Prevalencia e Infección
La infección por CMV aparecerá en el 0,3-2,2% de los recién nacidos (RN) vivos. La prevalencia de la infección congénita en países industrializados es alrededor del 0,63-0,7%. Las cifras de seroprevalencia en la población general son variables en todo el mundo. No obstante, se estima que la infección congénita por CMV afecta al 0,2-2,5% de los recién nacidos vivos.
En España se estima que la prevalencia de la infección por CMV en mujeres de 15 a 24 años es del 60%, alcanzando el 95% en mayores de 36 años. No hay datos globales de prevalencia de enfermedad congénita por CMV.
Infección por Citomegalovirus en la Gestante y el Feto
La infección por CMV se considera la infección viral más frecuente en la gestante, el feto y el RN. La infección en la gestante puede ser primaria, por reinfección o por reactivación del virus. La infección del feto o RN será prenatal, intranatal o posnatal.
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- Infección primaria prenatal: Condiciona la enfermedad congénita y se adquiere por vía transplacentaria a partir de la viremia materna, siendo su gravedad proporcional al momento en que se infecta y a la carga viral recibida.
- Infección intranatal: Es transmitida en el momento del nacimiento, a partir de secreciones cervicales contaminadas, y ya se puede considerar una forma adquirida.
- Infección posnatal: Será siempre adquirida, por vía respiratoria o digestiva, aunque también puede tener su origen en transfusiones sanguíneas (leucocitos que contienen el virus en estado latente), leche materna (reactivación del CMV en las madres seropositivas, apareciendo en la leche a los primeros días y alcanzando el máximo número de copias virales a las 43-6 semanas), contacto venéreo por la gran riqueza de virus en las secreciones cervicovaginales o trasplantes de órganos.
En el 40% de las embarazadas afectadas de una infección por CMV adquirida se produce paso del virus al feto a través de la placenta, en la que también aparecen alteraciones citomegálicas.
Un organismo seropositivo a CMV puede estar expuesto por vía endógena o exógena a la infección. La exposición exógena a un CMV de diferente tipo antigénico da lugar a la reinfección; también puede ocasionar reinfección una dosis infectante de virus en un niño seropositivo con respuesta inmunológica alterada. La exposición endógena por reactivación de una infección por CMV latente puede ocurrir en circunstancias fisiológicas, patológicas o iatrogénicas, como ocurre en el embarazo, enfermedades debilitantes, intervenciones quirúrgicas, administración de inmunosupresores o trasplantes de órgano. La infección por CMV congénita por reactivación suele ser asintomática.
El virus se disemina por vía hematógena, afectando primero al epitelio tubular renal donde se replica y es excretado por la orina al líquido amniótico. Su ingesta por el feto va seguida de una replicación en la orofaringe y una nueva diseminación hematógena, afectándose sobre todo el sistema nervioso central (SNC), ojos, pulmón e hígado, produciéndose la forma clínica más grave.
En el caso de contagio intranatal o posnatal por leche materna, la puerta de entrada suele ser la orofaringe y la replicación del virus tiene lugar en la mucosa del tracto respiratorio o digestivo, con una diseminación hematógena secundaria. Un órgano trasplantado (riñón, médula ósea, etc.) puede ser portador de CMV, cuya replicación vendrá favorecida por el tratamiento inmunosupresor asociado.
Una vez adquirida la infección, el virus es eliminado durante meses e incluso años por orina y saliva, lo que favorece la difusión de aquella. Raramente esta eliminación puede ser causa de infección nosocomial en otros neonatos ingresados, en especial si son prematuros y fallan las medidas higiénicas. Posteriormente, el CMV queda latente y podrá reactivarse.
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Actitud en las Gestantes Seronegativas
La gestante seronegativa para el CMV puede presentar una primoinfección con una probabilidad entre el 1-4%, si bien en este caso la infección fetal será del 40% y la enfermedad fetal sintomática del 10-15% de los infectados. Por lo tanto, la probabilidad de que el feto adquiera una infección sintomática será baja, del 4-6%.
En esta circunstancia es cuando deben extremarse las medidas profilácticas para evitar la primoinfección en la gestante. Debería evitarse el contacto con pacientes excretores, medida que es difícil de realizar porque son asintomáticos. Se consideran mujeres de riesgo alto a las que trabajan en guarderías infantiles, las cuales deberían efectuar un buen lavado de manos tras cambiar los pañales (habiendo usado también guantes), evitar besos en la boca y no compartir comidas, bebidas y vasos. Se debe recordar la posible transmisión venérea del CMV. Al no disponer de un tratamiento efectivo para el feto, no se recomienda el diagnóstico serológico sistemático de las gestantes.
Actitud en las Gestantes Seropositivas
La gestantes seropositivas son más prevalentes (60% entre 15-24 años y hasta 95% después de los 36 años), en especial en caso de bajo nivel socioeconómico o si tienen hijos en edad preescolar (que actúan como reservorios humanos del CMV). En este caso, pueden presentar infecciones recurrentes o reactivaciones del CMV, en especial en la vagina y la glándula mamaria, las cuales solo dan lugar a infección fetal en el 0,1-1% de los casos y enfermedad fetal sintomática en el 0-1% de los infectados.
Evidencia de una Primoinfección por Citomegalovirus Durante la Gestación
La infección materna suele ser asintomática o confundirse con un cuadro gripal, por lo que el diagnóstico debe hacerse con pruebas de laboratorio. Mediante técnicas de ELISA se puede determinar específicamente la IgG y la IgM, pero con una amplia variabilidad en la fiabilidad del diagnóstico. La presencia de IgM anti-CMV es un buen indicador de infección reciente, pero pueden concurrir otras circunstancias. La gestante puede producir IgM por reactivaciones o reinfección y en algunos casos se pueden detectar IgM anti-CMV hasta 6-9 meses después de una infección primaria. Los falsos positivos son frecuentes y pueden aparecer tras otras infecciones virales (B19, virus de Epstein-Barr, etc.).
La avidez de la IgG anti-CMV es la prueba más fiable para el diagnóstico de la infección primaria en gestantes. Una avidez baja de la IgG indica que los anticuerpos se han producido por una infección reciente primaria, mientras que una avidez alta indica lo contrario. Se recomienda su determinación cuando la IgM es positiva, especialmente antes de las 16-18 semanas (sensibilidad 100%), pues después de las 20 semanas se reduce. Si la avidez es alta en las primeras 12 a 16 semanas de gestación, se puede descartar una infección reciente.
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El diagnóstico de infección fetal se puede hacer evidenciando la presencia del virus en líquido amniótico mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con una alta sensibilidad y especificidad (del 90 al 98% y del 92 al 98%, respectivamente). El líquido amniótico es el producto de elección y evita la cordocentesis. La muestra de líquido amniótico debe obtenerse después de la semana 21 y por lo menos de 6 a 9 semanas después de la infección materna para que el virus se excrete en cantidad suficiente por la orina fetal. El valor predictivo negativo es 100%.
La enfermedad fetal puede comportar hallazgos en la ecografía o la resonancia magnética (RM), si bien son inespecíficos. Las alteraciones morfológicas del SNC se acompañan siempre de secuelas. Además, debe buscarse restricción de crecimiento fetal, hepatoesplenomegalia, hiperecogenicidad intestinal, calcificaciones hepáticas o craneales, o ascitis. Muchas de estas alteraciones no pueden verse antes de la semana 26. La RM puede proporcionar mayor información del desarrollo cortical neuronal y de la sustancia blanca alrededor de 32-34 semanas.
Si se demuestra infección fetal, y en especial cuando la ecografía fetal muestre detención del crecimiento o alteraciones cerebrales, se informará a la familia que puede considerar la interrupción legal del embarazo. En la actualidad no se dispone de ningún tratamiento para la infección por CMV del feto, si bien se ha ensayado la administración a la gestante de inmunoglobulina específica anti-CMV (100U/kg/mes para prevenir la infección fetal y el doble para intentar tratarla), con una aparente reducción de la probabilidad de infección congénita por CMV y su gravedad. Tiene un alto costo. También se ensaya la utilización de ganciclovir, que atraviesa la placenta y parece bien tolerado por el feto, y la administración de una vacuna con glucoproteína B de CMV (3 dosis tras el parto).
Por la relativa baja incidencia y la poca gravedad de la enfermedad adquirida intraparto, no está justificada la práctica de cesárea ante la sospecha de citomegalovirosis genital. Tampoco se suprimirá la lactancia materna, si bien puede ser peligrosa la leche de banco no pasteurizada ni congelada.
Infección por Citomegalovirus en el Recién Nacido
Infección Congénita
Suele ser consecuencia de una infección primaria prenatal con paso del virus por vía transplacentaria. Como ya se ha indicado, los RN pueden no presentar sintomatología clínica aparente de enfermedad (85-90% de los casos), presentarla con manifestaciones aisladas o bien ofrecer un cuadro clínico grave y de sintomatología florida, Cuanto más precozmente sucede la infección primaria durante la gestación, peor es el pronóstico, si bien la infección en el tercer trimestre también puede condicionar sordera.
Citomegalovirosis Congénita Sintomática Grave
Suele presentarse en prematuros (34%) y RN de bajo peso (50%) que, al cabo de pocas horas o días del nacimiento, muestran ictericia (67%), hepatoesplenomegalia (60%) y lesiones cutáneas purpúricas o petequiales (76%), expresión de una hepatitis y trombopenia infecciosa, a las que se pueden añadir síntomas de afectación neurológica (hipotonía, letargia, convulsiones, por meningoencefalitis), digestiva (vómitos, diarrea, por gastroenteritis), pulmonar (disnea, taquipnea, por neumonitis intersticial o consumo de surfactante), cardíaca (signos de insuficiencia cardíaca por miocarditis), cutánea (nódulos violáceos constituidos por focos de eritropoyesis extramedular) o renal.
El laboratorio mostrará anemia con eritroblastosis, neutrofilia, hiperbilirrubinemia (bilirrubina directa > 2mg/dl), aumento de enzimas hepáticas (AST>80U/l), trombocitopenia (< 100.000/mm3) y, en el líquido cefalorraquídeo (LCR), pleocitosis y aumento de proteínas; en ocasiones puede aparecer un síndrome de coagulación intravascular diseminada. En la exploración radiográfica se visualizan bandas en las metáfisis de los huesos largos. Las alteraciones que se pueden encontrar en el sistema nervioso mediante técnicas de imagen (tomografía computarizada o RM) son quistes periventriculares, calcificaciones cerebrales periventriculares, ventriculomegalia, hidranencefalia y alteraciones de migración neuronal.
El fondo de ojo puede mostrar coriorretinitis (10-15%) y atrofia óptica, y los potenciales auditivos de tronco cerebral una hipoacusia neurosensorial. La evolución es rápidamente mortal en el curso de unos días hasta en un 30% de los pacientes.
Infección Congénita Atenuada, Paucisintomática o Asintomática
Pueden aparecer solo hepatoesplenomegalia, trombocitopenia o coriorretinitis, aunque son posibles trastornos neurológicos posteriores. En el grupo más frecuente con infección asintomática se ha señalado también la posibilidad de secuelas neurológicas en el 5-15%, en especial pérdida de audición y retraso mental discreto, que se pondrá de manifiesto de forma tardía.
Infección Adquirida
Suele adquirirse durante el nacimiento a partir de secreciones cervicales contaminadas y corresponde al 30-50% de las infecciones perinatales por CMV. Suele ser asintomática o a las pocas semanas de vida puede cursar con un cuadro respiratorio con tos, taquipnea, dificultad respiratoria y sibilancias; radiológicamente se aprecian signos de neumonitis e hiperventilación, pudiéndose aislar el CMV de faringe y orina o mediante lavado broncoalveolar.
La infección por leche materna contaminada es frecuente; la transmisión ocurre en el 30-70% de las casos tras una incubación media de 42 días o más breve en RN pretérmino y, aunque suele ser asintomática, puede dar una grave morbilidad, inclusive con un cuadro séptico en los prematuros. En ocasiones, puede aparecer una hepatoesplenomegalia con alteración de las enzimas hepáticas y un cuadro de seudomononucleosis.
La infección por CMV ha sido asociada con diarreas hemorrágicas, meningitis aséptica o un cuadro encefalítico similar al producido por el virus herpético.
La gravedad de la infección por CMV adquirida en el RN va ligada a un origen no materno de la infección, sea por transfusión o por administración de leche de banco contaminada; si la madre es la fuente de la infección, el RN dispondrá de una inmunidad transplacentaria que evitará formas graves, excepto en el prematuro.
Diagnóstico
El diagnóstico posnatal se fundamenta en:
- Histología: se pueden hallar células con cuerpos de inclusión intranucleares e intracitoplasmáticos en el tejido hepático y el pulmonar procedentes de biopsia (células en «ojos de búho o lechuza»), o en las células de sedimento de orina, en saliva y en LCR.
- Virología: el cultivo de virus es el método más específico para el diagnóstico. Las muestras más utilizadas son orina, saliva, LCR y tejidos procedentes de biopsia.
- Serología: la mayor sensibilidad la presentan las técnicas de hemaglutinación, inmunofluorescencia indirecta y enzimoinmunoensayo, todas las cuales miden anticuerpos IgG. La existencia de anticuerpos IgM para CMV en el feto (tras cordocentesis) o en el RN confirma una infección congénita, si bien solo se encuentra en el 70% de los infectados.
- Análisis del ADN mediante PCR: permite un diagnóstico más rápido en orina, LCR o sangre y tiene gran utilidad para los estudios epidemiológicos y para el análisis del líquido amniótico. Su positividad en las 3 primeras semanas de vida indica infección congénita, mientras que posteriormente la presencia de virus puede ser por infección adquirida. Una PCR para CMV positiva en líquido amniótico con menos de 1.000 copias de genoma de CMV/ml se acompaña de cultivos negativos y neonatos asintomáticos. La presencia de 1.000 o más copias/ml predice la infección fetal.
Transmisión del CMV
El CMV se transmite a través de los fluidos corporales, más comúnmente a través de la saliva o la orina de los niños pequeños. Los niños pequeños con CMV pueden transmitirlo a otros miembros de la familia. La embarazada puede transmitir el CMV a su bebé antes de nacer, durante el parto o al amamantarlo. No obstante, es poco común que los bebés contagiados con CMV durante el parto o la lactancia sufran problemas graves relacionados con el virus.
Todas las personas en edad fértil corren el riesgo de contraer CMV y transmitir el virus al feto durante el embarazo. Las infecciones primarias ocurren cuando el CMV se contrae por primera vez justo antes o durante el embarazo, lo que representa un riesgo de transmisión fetal del 30 al 35%. Las infecciones no primarias ocurren cuando el progenitor en edad fértil tiene inmunidad al CMV preexistente, pero está expuesto a una cepa diferente o tiene una reactivación de una infección latente.
Secuelas
De los neonatos sintomáticos el 4% fallece y el 90% tendrá lesiones, neurológicas principalmente. El 4% de los recién nacidos sintomáticos y el 90% sufren secuelas. El 13% de los asintomáticos también desarrolla secuelas. Aproximadamente el 15% de los recién nacidos asintomáticos desarrollan pérdida auditiva neurosensorial (SNHL), que puede progresar.
Tratamiento
Existen vacunas en fase de experimentación pero actualmente ninguna ha demostrado eficacia suficiente para justificar su administración. La vacuna ideal sería aquella que se pudiera administrar a una mujer seronegativa para CMV, con el propósito de evitar la primoinfección durante el embarazo. La infección congénita por CMV en neonatos de gestantes con inmunidad preconcepcional existe, pero el riesgo es menor.
El tratamiento de la gestante con primoinfección tendría como propósito impedir la transmisión al feto, mientras que el posnatal estaría encaminado a minimizar las alteraciones neurológicas de los neonatos seriamente afectados. De momento, la promoción de medidas higiénicas y hábitos de vida saludables en gestantes son el único y fundamental método en la prevención de la infección congénita por CMV.
El empleo de antivirales como tratamiento posnatal debe ser valorado cuidadosamente debido al grado de toxicidad de estos medicamentos y a que, de momento, no se ha demostrado eficacia en el tratamiento prenatal ni posnatal salvo para la prevención de sordera. Los antivirales frente a CMV (ganciclovir y foscarnet) no se recomiendan en el embarazo por su teratogenicidad demostrada en animales. Sin embargo, el tratamiento de la gestante con gammaglobulina específica frente a CMV sí ha demostrado utilidad gracias a su efecto inmunomodulador.
Medidas Preventivas
En la tabla 1 se recogen consejos generales para evitar el contagio por CMV.
| Medida Preventiva | Descripción |
|---|---|
| Evitar el contacto con la saliva de los niños | Especialmente los que están en la guardería. |
| Lavado de manos frecuente | Después de cambiar pañales o estar en contacto con niños pequeños. |
| No compartir alimentos o bebidas con niños | Evitar el contacto directo con sus fluidos corporales. |
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