Quistes Renales en el Feto: Causas y Diagnóstico
Las anomalías congénitas del riñón y del tracto urinario (ACRTU) representan aproximadamente el 20-30% de todas las alteraciones identificadas en el periodo prenatal. Engloban un amplio grupo de trastornos que se originan por un defecto en el desarrollo del aparato urinario en diferentes niveles.
Malformaciones del Parénquima Renal
Un fallo en la nefrogénesis puede ocasionar un defecto en el desarrollo renal y puede originar: displasia renal, AR, disgenesia tubular renal, displasia multiquística o enfermedad renal poliquística.
La patogenia de dichas alteraciones es multifactorial y están implicados factores genéticos y ambientales:
- Factores genéticos: Hay varios genes relacionados con el desarrollo de alteraciones en el parénquima renal, como los genes EYA1 y SIX1, FRAS1 y PAX2 que originan displasia renal asociada a distintos síndromes. La enfermedad poliquística renal está relacionada con mutaciones en el gen PKD1 en la forma autosómica dominante y el PKHD1 en la autosómica recesiva.
- Factores ambientales: La exposición a agentes teratogénicos y las deficiencias de ciertos nutrientes está relacionada con ACRTU. La administración prenatal de inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina (IECA) y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II está relacionada con hiperplasia yuxtaglomerular. En animales de experimentación, se ha demostrado que la deficiencia de la vitamina A está asociada a malformaciones genitourinarias y a hipoplasia renal.
Hipoplasia Renal
La hipoplasia es una entidad en la que se observan menor número de cálices y nefronas, pero sin componentes displásicos ni embrionarios, es decir, el riñón es estructuralmente normal, a diferencia de la displasia renal. El diagnóstico de hipoplasia se establece cuando coexisten los siguientes criterios:
- Reducción del tamaño renal 2 desviaciones estándar de la media según la edad.
- Exclusión de daño renal con ácido dimercaptosuccínico-Tc 99m (DMSA).
- En casos de hipoplasia renal unilateral, hipertrofia compensadora del riñón contralateral.
Displasia Renal
El riñón displásico es el resultado de una diferenciación metanéfrica anormal, observándose elementos primitivos de forma difusa, focal o segmentaria. Si aparecen quistes, se denomina displasia quística, y si hay una preponderancia de quistes, displasia multiquística. La aplasia renal puede ser en ocasiones el resultado de un estadio involucionado de riñón multiquístico. Los riñones displásicos pueden ser funcionales o estar anulados. La displasia renal puede ser uni o bilateral y su prevalencia es de 2-4/1.000 nacimientos. El tamaño suele variar, pero generalmente es menor que el de un riñón normal, aunque suele estar determinado por la presencia o ausencia de quistes.
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La displasia renal puede detectarse prenatalmente, apreciándose un incremento de la ecogenicidad debido al tejido parenquimatoso anormal, pobre diferenciación corticomedular y quistes parenquimatosos. Pueden presentarse asociados a otras anomalías del tracto urinario, como hidronefrosis, duplicaciones renoureterales, megauréter obstructivo y reflujo vesicoureteral (RVU).
Displasia Multiquística
Es importante distinguir entre multiquístico y poliquístico. El riñón multiquístico se refiere a una enfermedad displásica y la poliquistosis renal es una afección que incluye varias enfermedades, todas con nefronas normales y sin displasia.
En la displasia multiquística el tejido renal normal está reemplazado por múltiples quistes de diferentes tamaños, separados por una cantidad variable de parénquima displásico. Estos riñones no son reniformes ni tienen sistema calicial de drenaje. Cuando los quistes son muy pequeños y predomina el componente estromal, se denomina displasia quística sólida.
Su incidencia es de 0,3-1/1.000 nacidos vivos y la mitad de ellos se diagnostican prenatalmente. La mayoría de los casos involucionan, como se demuestra en las ecografías posnatales realizadas de manera periódica. La tasa de involución es más frecuente durante los 2 a 3 primeros años de vida. Es el tipo más frecuente de enfermedad quística renal y de displasia renal en niños. Es la segunda causa en frecuencia de masa abdominal durante el periodo neonatal.
Pueden encontrarse alteraciones del tracto urinario en el riñón contralateral, siendo las más frecuentes la estenosis de la unión pieloureteral y el RVU, que puede encontrarse hasta en el 25% de los casos. Se ha descrito asociación a hipertensión y neoplasia renal en algunos casos. Hay publicaciones que muestran restos nefrogénicos en estos riñones en un 4% y en los riñones normales entre un 0,8 y 1%.
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Enfermedad Genética Quística
Poliquistosis Renal Autosómica Recesiva
Se pueden distinguir 2 formas en función de que la enfermedad se presente en el periodo perinatal o durante la infancia. Su prevalencia oscila entre 1/5.000 a 1/40.000 recién nacidos vivos, pero un 50% muere en las primeras horas o días por uremia o fallo respiratorio. La herencia es autosómica recesiva y el gen se aloja en el brazo corto del cromosoma 16.
En los neonatos, los riñones están aumentados de tamaño pero mantienen su forma normal. El riñón presenta dilataciones quísticas fusiformes radiales de la médula a la corteza. El tejido intersticial está moderadamente incrementado. Después del periodo neonatal, los riñones disminuyen de tamaño, los quistes se hacen menos prominentes y la fibrosis intersticial aumenta a medida que lo hace la insuficiencia renal.
Los pacientes tienen cierto grado de fibrosis hepática. Generalmente, si la enfermedad hepática es leve, el riñón se afecta más y viceversa.
Poliquistosis Renal Autosómica Dominante
Se presenta en 1/500 a 1/1.000 recién nacidos y su herencia es autosómica dominante. De forma típica, se presenta en adultos entre 30 y 50 años. El riñón puede llegar a ser enorme por el crecimiento de los quistes. Estos varían en tamaño y, aunque los cálices y la pelvis son normales, pueden estar distorsionados por la compresión ejercida por los quistes. A medida que la enfermedad avanza, el parénquima renal llega a ser sustituido por los quistes. Suelen ser bilaterales.
Nefronoptisis
Es la forma más frecuente de enfermedad renal quística recesiva. Se caracteriza por la presencia de túbulos renales anormales, inflamación intersticial y fibrosis. Se han identificado distintas mutaciones recesivas, NPHP1-11, NPHP1L, SDCCAG8, relacionadas con esta afección. La presentación suele ser la aparición lenta de fallo renal con síntomas como poliuria, polidipsia y disminución de la capacidad de concentración de la orina.
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Agenesia Renal
La AR se caracteriza por la ausencia de parénquima renal y se origina por una disrupción en el desarrollo metanéfrico en una fase temprana. Su incidencia es de 1/2.900 nacimientos y la AR unilateral representa el 5% de las malformaciones renales. En su patogenia están implicados múltiples factores, como las mutaciones de genes implicados en el desarrollo renal (Ret o GDnf), y agentes teratogénicos, como el ácido retinoico y la cocaína. Pueden presentarse asociados a otras alteraciones genitourinarias.
La enfermedad con la que más frecuentemente coexiste es el RVU, que se presenta en el 37% de los pacientes con AR unilateral. Otras anomalías asociadas frecuentemente son la estenosis de la unión pieloureteral (6-7%) y la estenosis de la unión ureterovesical (11-18%). Pueden presentar síntomas derivados de la anomalía con la que coexisten. En niñas con AR, hay riesgo de anomalías müllerianas, como el útero bicorne y la duplicación vaginal, entrando dentro del espectro de malformaciones del síndrome de Mayer-Rokitansky.
Antes de diagnosticar un paciente de AR, se debe verificar la ausencia de tejido renal en todo el abdomen y no solo en la fosa renal. Este hecho se demuestra en una revisión de 13.705 fetos seguidos prenatalmente con ecografía, en la que se identificó a 40 fetos con fosa renal vacía. En la ecografía posnatal se observó que la causa fue en 24 pacientes una ectopia renal, en 13 una AR, en 2 un riñón en herradura y en un caso una ectopia renal cruzada (ERC).
Disgenesia Tubular Renal
Se caracteriza por la ausencia o un escaso desarrollo de los túbulos proximales. La fisiopatología de la enfermedad no está clara, pero se ha observado que se origina en fetos por alguna de estas 3 circunstancias:
- Entidad autosómica recesiva (OMIM 267430).
- Exposición a fármacos IECA.
- En el feto donante en los casos de síndrome de transfusión feto-fetal.
La mayoría de los pacientes mueren en periodo perinatal por la hipoplasia pulmonar y la secuencia Potter.
Anomalías de la Migración Renal
La migración y la rotación renal se completan en la novena semana de gestación. Las anomalías renales congénitas en la posición y en la fusión son el resultado de la interrupción de la migración embriológica normal de los riñones.
Ectopia Renal
Se estima una incidencia de 1 por cada 1.000 autopsias. Ocurre cuando el riñón no asciende desde la pelvis hacia la fosa renal (a nivel de la segunda vértebra lumbar). Se sitúan en su lado, pero se asientan en una mala posición. En el riñón ectópico hay también una falta de rotación de anterior a medial, situándose por tanto la pelvis más anterior. Si cruzan la línea media se denomina ERC. La ERC puede presentarse con o sin fusión al riñón contralateral.
El aporte arterial del riñón ectópico varía y puede provenir de la arteria iliaca, de la aorta y en algunas ocasiones de la arteria hipogástrica o de las arterias sacras. Se puede presentar asociada a otras malformaciones renales, sobre todo con el RVU. También se asocia a malformaciones de otros órganos (genitales, esqueleto) y formando parte de diversos síndromes polimalformativos.
El riñón ectópico suele tener una función disminuida como se demuestra en una serie de 99 casos de riñones ectópicos en la que se observó una función disminuida en el DMSA en 74de 82 riñones.
Anomalías de la Fusión Renal
Ocurren cuando una porción de un riñón se fusiona con el contralateral. La anomalía de fusión más frecuente es el riñón en herradura.
Riñón en Herradura
Su incidencia oscila entre 1/400 y 1/800 recién nacidos vivos, según diferentes series. Consiste en 2 masas renales situadas verticalmente en la línea media o a uno de sus lados, unidas por un istmo de parénquima o fibrosis que cruza la línea media. En el 90% de los casos están unidos por el polo inferior y generalmente esta unión o istmo está situada en la parte baja del abdomen, por delante de los grandes vasos y debajo de la unión de la arteria mesentérica inferior y la aorta.
La fusión se produce antes de que los riñones asciendan desde la pelvis a su posición normal en la fosa renal, generalmente antes de la quinta semana de gestación. Esta fusión implica una falta de rotación, por lo que las pelvis renales se sitúan anteriores. Hay una asociación frecuente con otras anomalías. Las anomalías urológicas asociadas con más frecuencia son el RVU y la hidronefrosis, presentes en el 26-32% y el 8-15%, respectivamente, según distintas series.
La hidronefrosis puede llegar a ser obstructiva en el 30% de los casos. Hay autores que demuestran en sus series que la hidronefrosis obstructiva se desarrolla con el tiempo. Esta particularidad nos hace pensar que los RH deben ser seguidos en su evolución a lo largo del tiempo con ecografías seriadas. El aporte vascular del istmo es proporcionado por un vaso aislado y puede provenir de la aorta, de la iliaca común o de la arteria mesentérica inferior. Un vaso polar que inicialmente no produce obstrucción puede con el crecimiento del riñón llegar a dificultar el paso a través de la unión pieloureteral.
Ectopia Renal Cruzada
En este caso, el riñón ectópico cruza la línea media y se fusiona con el riñón contralateral, pero el uréter del riñón ectópico mantiene su inserción en la vejiga. Su incidencia se estima en 1/2.000 nacidos. En la mayoría de los casos, el riñón ectópico se fusiona al polo inferior del riñón contralateral, que puede situarse en su posición dorsolumbar normal o pélvico.
Su diagnóstico suele efectuarse con ecografía, pero en ocasiones se requiere otras pruebas de imagen como la urorresonancia magnética (uro-RM) para confirmar el diagnóstico y conocer la anatomía, principalmente si el paciente va a ser intervenido.
Alteraciones en el Desarrollo del Sistema Colector
Estenosis de la Unión Pieloureteral
La estenosis de la unión pieloureteral (EPU) es la causa más frecuente de obstrucción en el tracto urinario superior. La incidencia de hidronefrosis es del 1-1,4% en recién nacidos, pero la mayoría de los casos se resuelven espontáneamente y la incidencia de EPU baja al 0,2-0,4%. Actualmente, la mayoría de los casos se diagnostican prenatalmente como hidronefrosis. Si no es detectada intraútero, se puede manifestar en niños como masa abdominal palpable, infección urinaria, hematuria o molestias gastrointestinales.
Riñones Fetales Hiperecogénicos y Mutaciones en HNF1β
Las mutaciones del gen HNF1β se han empezado a relacionar últimamente con la enfermedad renal, dentro de un espectro muy amplio de posibles afectaciones. En diagnóstico prenatal se ha visto que dichas mutaciones son una causa principal de riñones fetales hiperecogénicos. Típicamente, estos riñones son normales en tamaño y mantienen un volumen de líquido amniótico también normal.
Caso Clínico
Paciente de 32 años, sana, sin antecedentes médicos de interés. Amigdalectomizada. Primigesta. Su madre es diabética. Tiene una prima en segundo grado con retraso psicomotor no filiado. El marido tiene 36 años y no tiene antecedentes medicoquirúrgicos de interés. La paciente no toma tratamientos fuera de los habituales en el embarazo, no fuma y no tiene hábitos tóxicos. Presenta una primera gestación de curso normal hasta la ecografía de la semana 20. Podemos observar una hiperecogenicidad renal fetal muy acentuada sin otros hallazgos patológicos. Se aprecian ambos riñones anatómicamente bien situados. Tienen un diámetro longitudinal máximo de 23mm, que se considera normal, con acentuada diferenciación corticomedular. No se aprecian ectasias urinarias. La vejiga fetal tiene un aspecto normal. La cantidad de líquido amniótico es rigurosamente normal. El doppler color no aporta información de interés. Existe ausencia de flujo diastólico en ambas arterias renales. Tras estos hallazgos, la paciente decide finalizar la gestación en la semana 21. También se obtiene consentimiento para realizar una cordocentesis fetal. Se pretende estudio genético de enfermedades renales que nos pudiese dar información para un diagnóstico certero de la patología renal y para poder dar consejo genético a los padres.
Se realiza funiculocentesis, obteniendo sangre fetal sin incidencias, previamente a la interrupción de la gestación. También se aspira líquido amniótico para obtener el cariotipo fetal, que resultaría normal con fórmula 46XX.
La anatomía patológica del feto informa de una enfermedad renal quística bilateral y simétrica. Los riñones presentan un peso combinado de 5,4 g (normal 5,4±2,1 g). Presentan adecuada lobulación en superficie externa. Se observan quistes relativamente uniformes en tamaño y distribuidos por todo el parénquima renal, afectando tanto a corteza como a médula. No se observa tejido heterotópico. Los quistes consisten en túbulos y ductos dilatados que típicamente están revestidos por un epitelio aplanado o cúbico formado por una sola capa de células. Finaliza el informe sugiriendo la existencia de afectación quística renal bilateral que histológicamente favorece una displasia renal. No se señalan alteraciones a nivel del hígado fetal.
Discusión
Cuando diagnosticamos un caso de riñones fetales hiperecogénicos, como el que nos ocupa, se nos plantean muchos interrogantes que no siempre podremos responder con rotundidad ante unos padres deseosos de respuestas. Así, la ecografía por sí sola no nos va a diagnosticar el origen del problema, pues existe un amplio rango de afectación posible y tenemos pocas posibilidades de predecir la función renal posnatal. De hecho, solo podemos dar un pronóstico certero en las formas más severas, es decir, en aquellos riñones hiperecogénicos de gran tamaño acompañados de oligoamnios. Aquí el pronóstico es malo. Valores anormales en sangre fetal de β2 microglobulina y cistatina C están asociados a peor pronóstico posnatal. Sin embargo, valores normales no excluyen la posibilidad de fallo renal posnatal. La precocidad en el diagnóstico también se ha relacionado con pobre función renal.
Clásicamente se señalan como las causas más frecuentes de riñones fetales hiperecogénicos, entre otras: la enfermedad renal poliquística autonómica recesiva, la enfermedad renal poliquística autonómica dominante, displasia quística y otras menos frecuentes como tubulopatías, esclerosis tuberosa, disgenesia tubular y otras.
En este caso no existen antecedentes familiares de enfermedad renal poliquística. El estudio ecográfico de los riñones maternos es normal. Por ello presumiblemente no estaríamos ante una forma dominante o adulta de enfermedad poliquística renal fetal o, por lo menos, hasta donde se sabe. Tampoco el cuadro parecería muy compatible con la forma recesiva o infantil de enfermedad renal poliquística pues los riñones fetales en estos casos suelen estar agrandados, suele existir oligoamnios severo y tienen alterada su ecoestructura (hallazgos que no teníamos) además de la hiperecogenicidad renal manifiestamente presente en nuestro feto. Al principio, pensamos que podría ser una forma parcial o incompleta de enfermedad poliquística infantil. Así, se solicitó un estudio del gen PKHD1 de la poliquistosis renal autonómica recesiva en sangre fetal obtenida por cordocentesis.
Sin embargo, tras revisar la última bibliografía sobre riñones fetales hiperecogénicos nos fijamos en una nueva posibilidad: las alteraciones en el gen del factor nuclear del hepatocito 1β (HNF1β). Este es un factor de transcripción fundamental para el riñón, el hígado, el intestino, los órganos genitales y el páncreas. El factor en cuestión está codificado por el gen TCF2. Decramer et al. demostraron en una gran cohorte que las alteraciones en el gen TCF2 son la causa principal de riñones hiperecogénicos en el feto. De manera que, tras realizar el examen genético correspondiente, descubrimos que nuestro caso era positivo para mutación en HNF1β. El feto presenta una variante de secuencia en el exón 2 del gen HNF1β, c.443C>T (p.Ser148Leu), en heterocigosis. Es una variante de cambio de sentido (missense) que da lugar al cambio del aminoácido serina 148 (Ser148) a leucina. El aminoácido serina 148 está totalmente conservado en las proteínas ortólogas (de otras especies: gorila, chimpancé, perro, vaca, ratón, rata, gallo, pez, cebra), lo que indica que es importante para la función de la proteína codificada por dicho gen (factor nuclear hepatocitario 1β). Esta variante ha sido previamente descrita en la literatura como causante de displasia renal.
Lejos de poder dar una orientación certera, ahora tenemos otro problema, pues el tipo y la gravedad de la enfermedad renal asociada a esta mutación son muy variables. Puede manifestarse en época prenatal como riñones hiperecogénicos, agenesia renal, ectasia renal… Puede aparecer en la edad infantil como displasia renal con quistes o sin ellos. Podemos verla en adultos como insuficiencia renal lentamente progresiva, asociada a diabetes o no. No existe tampoco correlación entre el tipo de mutación y la severidad de la enfermedad renal. La falta de correlación genotipo-fenotipo y la amplia variabilidad observada dentro de una misma familia hacen que el consejo genético sea particularmente difícil en estas familias. La base patológica de la hipodisplasia renal sería la alteración de la nefrogénesis, posiblemente debido a la mutación de los genes que dirigen el proceso.
Para el consejo genético de los padres sería necesario comprobar si esta mutación es una mutación de novo en el feto (así lo son entre el 30 y el 50%) o, por el contrario, es una mutación heredada de alguno de los progenitores. Para ello estudiamos la alteración en sangre de ambos padres. En nuestro caso, el estudio parental en sangre periférica, de la mutación fetal conocida, resultó negativo. Por ello el riesgo de tener otro hijo afecto es muy bajo, pero no nulo. Esto se justifica porque no se podría excluir absolutamente la existencia de un mosaico a nivel germinal, es decir, que una parte se sus células germinales presentase la mutación y otra no. Las mutaciones de HNF1β se heredan con un patrón autosómico dominante, por lo que el portador tiene una probabilidad del 50% de transmitir la mutación a cada uno de sus hijos. Así, ante una mutación de novo en el feto, el riesgo de que los padres tengan otro hijo afecto es muy bajo. Si la mutación es de origen parental, cabría esperar la afectación en el 50% de la descendencia, aunque como se ha explicado, la gravedad de la alteración renal es impredecible.
Las mutaciones de HNF1β en su inicio se reconocieron como una rara causa de diabetes de tipo juvenil de inicio en la edad adulta (MODY5). Hoy sabemos que HNF1β es un miembro de la superfamilia de los factores de transcripción. Codifica la transcripción del factor 2 (TCF2) y funciona como un homodímero o heterodímero con HNF1α. Así, estamos ante un gen regulador que controla la transcripción de múltiples genes relacionados con la enfermedad quística: PKHD1, PKD2, UMOD y Tg737/polaris. El gen del HNF1β se ubica en el cromosoma 17q12.
El pleomorfismo en las mutaciones HNF1β puede ser explicado por su papel en el desarrollo del páncreas, riñones, hígado, pulmón e intestino y por su expresión en el tubo neural y en el tracto genital. Muchos estudios no han encontrado una clara correlación genotipo-fenotipo entre el tipo de mutación y la severidad o tipo de enfermedad renal. Existe una fuerte variación intrafamiliar, lo que sugiere que los factores del medio ambiente o no alélicos pueden ser importantes. En cuanto a la naturaleza de las mutaciones, estas pueden ser deleciones heterocigotas de todo el gen o pequeñas mutaciones puntuales. Las mutaciones de novo ocurren entre un tercio y la mitad de los casos.
Los quistes renales están presentes en la mayoría de los portadores de mutaciones HNF1β, incluyendo algunos con enfermedad renal glomeruloquística. Las malformaciones renales son también comunes. No todos los afectados padecen diabetes, pero la existencia de quistes renales y diabetes es un fenotipo común. Prenatalmente, el hallazgo de riñones hiperecogénicos de tamaño normal o ligeramente aumentado es el hallazgo más común (como en nuestro caso). Otros fenotipos reconocibles prenatalmente incluyen: enfermedad renal multiquística bilateral, enfermedad renal multiquística unilateral, agenesia renal unilateral, hipoplasia renal unilateral, macroquistes renales y dilatación urinaria alta aislada. Todos los pacientes con enfermedad renal multiquística unilateral desarrollan posnatalmente alteraciones en el otro riñón. El grado de afectación funcional renal varía desde insuficiencia renal prenatal o en la infancia, hasta adultos que conservan su función renal. Otros hallazgos posibles en las mutaciones HNF1β incluyen: gota de aparición precoz o hiperuricemia, malformaciones genitales, atrofia de páncreas, anomalías en la función hepática e hipomagnesemia.
Tabla Resumen de Enfermedades Quísticas Renales
| Enfermedad | Herencia | Genes Afectados | Características |
|---|---|---|---|
| Poliquistosis Renal Autosómica Recesiva (PQRAR) | Autosómica Recesiva | PKHD1 | Riñones aumentados de tamaño, fibrosis hepática, hipertensión |
| Poliquistosis Renal Autosómica Dominante (PQRAD) | Autosómica Dominante | PKD1, PKD2 | Quistes en riñones y otros órganos, hipertensión, aneurismas |
| Nefronoptisis | Autosómica Recesiva | NPHP1-19 | Túbulos renales anormales, fibrosis intersticial, poliuria |
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